Bravadin®
Verbindung
Wirkstoff: Ivabradin;
1 überzogene Tablette enthält 5 mg Ivabradin, entsprechend 5,39 mg Ivabradinhydrochlorid, oder 7,5 mg Ivabradin, entsprechend 8,085 mg Ivabradinhydrochlorid;
Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Maltodextrin, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Hypromellose;
FilmhĂĽlle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Talkum, Propylenglycol, Eisen(III)-oxid gelb (E 172), Eisen(III)-oxid rot (E 172).
Medizinisch die Form
Filmtabletten.
Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften:
5 mg: hellrosa-orange, rechteckige, leicht bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite;
7,5 mg: hellrosa-orange, runde, leicht bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägter Kante.
Pharmakotherapeutische Gruppe
kardiologische Wirkstoffe. Andere kardiologische Mittel.
ATC-Code С01ЕB17.
Pharmakodynamik.
Wirkmechanismus
Ivabradin ist eine Substanz, die die Herzfrequenz (HF) senkt, durch selektive und spezifische Hemmung des If-Flusses auf den Schrittmacher des Herzens einwirkt, die spontane diastolische Depolarisation auf der Ebene des Sinusknotens kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Ivabradin wirkt ausschließlich auf den Sinusknoten und beeinflusst nicht die intraatriale, atrioventrikuläre und intraventrikuläre Überleitung, die myokardiale Kontraktilität und die ventrikuläre Repolarisation.
Ivabradin kann auch mit dem retinalen Ih-Strom interagieren, der in seiner Struktur dem Sinusknoten-If-Strom ähnelt. Dies liegt der Entwicklung einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Lichtwahrnehmung aufgrund einer Abnahme der Reaktion der Netzhaut auf helle Lichtreize zugrunde. Wenn Triggerbedingungen auftreten (plötzliche Änderung der Beleuchtung), kann eine teilweise Unterdrückung des Ih-Flusses durch Ivabradin erfolgen führt nicht zu unerwarteten visuellen Phänomenen bei Patienten. Visuelle Phänomene (Phosphene) treten als vorübergehende Helligkeitszunahme in einem begrenzten Bereich des Sichtfelds auf (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).
Pharmakodynamische Wirkungen
Die wichtigste pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin ist eine selektive, dosisabhängige Senkung der Herzfrequenz. Die Analyse der Abnahme der Herzfrequenz bei der Anwendung von Ivabradin in Dosen < 20 mg 2-mal täglich zeigte einen Trend zu einem Plateaueffekt, der das Risiko einer schweren Bradykardie < 40 Schläge / min verringert (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).
Bei Anwendung von Ivabradin in den empfohlenen therapeutischen Dosen (5-7,5 mg 2-mal täglich) sinkt die Herzfrequenz um etwa 10 Schläge/min in Ruhe und unter Belastung. Dies reduziert die Arbeit des Herzens und den myokardialen Sauerstoffverbrauch. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, myokardiale Kontraktilität (kein negativer inotroper Effekt) und ventrikuläre Repolarisation:
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Forschung hat es bewiesen zur antianginösen und antiischämischen Wirksamkeit von Ivabradin.
Diese Eigenschaften von Ivabradin wurden bei Patienten über 65 Jahren bestätigt. Die Wirksamkeit von Ivabradin in Dosen von 5 und 7,5 mg zweimal täglich war in allen Studien in Bezug auf Belastungstests (Gesamtdauer der Belastung, Zeit bis zur Begrenzung der Angina pectoris, Zeit bis zum Einsetzen einer Angina pectoris-Attacke, Zeit bis zur Entwicklung einer ST-Strecken-Senkung durch 1 mm) und ging mit einem Rückgang der Angina-Attacken um etwa 70% einher. Das Dosierungsschema von Ivabradin 2-mal täglich führte zu einer stabilen wirksamen Wirkung für 24 Stunden.
In einer Studie mit Ivabradin, das zusätzlich zu Atenolol in einer Dosis von 50 mg täglich gegeben wurde, wurde eine zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestergebnissen 12 Stunden nach der Einnahme beobachtet.
Wirksamkeitsstudien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ivabradin über eine Behandlungsdauer von 3 oder 4 Monaten vollständig erhalten bleibt. Während dieser Studien gab es keine Fälle von pharmakologischer Toleranz (Verlust der Wirksamkeit) oder der Wirkung eines „Entzugs“ nach abruptem Absetzen der Behandlung. Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin war mit einer dosisabhängigen Abnahme der Herzfrequenz und einer signifikanten Verringerung der doppelten Aufnahme (DL) verbunden, was den myokardialen Sauerstoffbedarf in Ruhe und unter Belastung widerspiegelt (DL = HF × systolischer Blutdruck). . Die Wirkung von Ivabradin auf die Artere ialdruck (BP) und peripherer Gefäßwiderstand waren minimal und hatten keine klinische Bedeutung.
Eine Langzeitstudie bestätigte die anhaltende Wirkung von Ivabradin bei der Senkung der Herzfrequenz und zeigte das Fehlen einer Wirkung von Ivabradin auf den Glukose- und Fettstoffwechsel.
Die antiischämische und antianginöse Wirksamkeit und Sicherheit von Ivabradin bei Patienten mit Diabetes mellitus wurden bestätigt.
In einer großen Studie zur Morbidität und Mortalität bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40%) wurde Ivabradin vor dem Hintergrund einer optimalen Basistherapie verschrieben (86,9% der Patienten erhielten β-adrenerge Blocker). Der primäre Endpunkt (primärer zusammengesetzter Endpunkt) war die Gesamtzahl der kardiovaskulären Todesfälle, Krankenhauseinweisungen aufgrund von Myokardinfarkt und für den Beginn oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (HF). Die Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied in der Reduktion des primären kombinierten Endpunkts zwischen der Ivabradin- oder der Placebo-Gruppe.
In einer großen Studie zur Morbidität und Mortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz (LVEF > 40%) wurde Ivabradin vor dem Hintergrund einer optimalen Basistherapie verschrieben. Diese Studie verwendete eine höhere Dosis als das zugelassene Regime (Anfangsdosis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich für Patienten). Kinder über 75 Jahre) und Dosistitration auf 10 mg 2-mal täglich). Der primäre Endpunkt war der zusammengesetzte primäre Endpunkt, der aus der Gesamtzahl der kardiovaskulären Todesfälle oder nicht tödlichen Myokardinfarkte bestand. Die Studie fand keinen Unterschied in der Inzidenz des kombinierten primären Endpunkts der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1% in der Placebo-Gruppe) beobachtet. Während der Studie erhielten 7,1% der Patienten Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
Ein nicht signifikanter Anstieg des zusammengesetzten primären Endpunkts wurde bei einer vordefinierten Untergruppe von Patienten mit Angina Grad II oder höher der Canadian Cardiovascular Society (CCS) beobachtet (3,4% vs. 2,9% Fälle pro Jahr); aber in einer Untergruppe der Allgemeinbevölkerung von Patienten mit CCS ≥ I Angina pectoris wurde keine solche Wirkung gefunden. Die Verwendung einer die zugelassene Dosis überschreitenden Dosis in der Studie erklärt teilweise die Ergebnisse.
In einer Morbiditäts- und Mortalitätsstudie wurden Patienten mit systolischer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der Funktionsklassen II-IV [gemäß der Klassifikation der chronischen Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)] Dauer ≥ 4 Wochen, linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 3 5%) und Ruhepuls ≥ 70 bpm.
Die Patienten erhielten eine Standardtherapie, einschließlich der Anwendung von β-adrenergen Rezeptorblockern (89%), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%) und Aldosteron-Antagonisten (60%). In der Ivabradin-Gruppe erhielten 67% der Patienten das Medikament in einer Dosis von 7,5 mg zweimal täglich. Die Behandlung mit Ivabradin war mit einer Abnahme der Herzfrequenz um durchschnittlich 15 Schläge/min im Vergleich zu einem Ausgangswert von 80 Schlägen/min verbunden.
Diese Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante Verringerung des Risikos eines kardiovaskulären Todes und einer Krankenhauseinweisung wegen sich verschlechternder Herzinsuffizienz bereits nach 3 Monaten Therapie.
Unabhängig von Geschlecht, NYHA-Klasse, ischämischer oder ischämischer Ätiologie der Herzinsuffizienz und dem Vorliegen einer Begleiterkrankung (Diabetes mellitus oder arterielle Hypertonie) in der Vorgeschichte des Patienten wurde eine Abnahme des Mortalitätsrisikos beobachtet.
Diese Studie zeigte eine signifikante Verringerung des Mortalitätsrisikos in der allgemeinen Gruppe von Patienten, die mit β-adrenergen Blockern behandelt wurden. In der Untergruppe der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75 Schlägen/min, die β-Blocker in den empfohlenen Dosen einnahmen, gab es keine statistisch signifikante Wirkung auf den kombinierten primären Endpunkt und andere sekundäre Endpunkte, einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen Exazerbation der Herzinsuffizienz oder Tod durch Herzinsuffizienz .
2 8% der Patienten in der Ivabradin-Gruppe zeigten eine signifikante Verbesserung der Funktionsklasse (gemäß NYHA-Klassifikation) im Vergleich zu 24% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
Kontrollierte ophthalmologische Studien des Photorezeptorsystems und der Sehbahn (Elektroretinogramm, statistische und dynamische Felder, Farbwahrnehmung und visuelle Aktivität) bei 97 Patienten, die 3 Jahre lang Ivabradin gegen chronisch stabile Angina pectoris erhielten, zeigten keine Toxizität von Ivabradin auf die Netzhaut.
Pharmakokinetik.
Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell freigesetzt und hat eine hohe Wasserlöslichkeit (> 10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer, von dem nicht gezeigt wurde, dass es in vivo biokonvertierbar ist. Der aktive Hauptmetabolit von Ivabradin ist das N-desmethylierte Derivat.
Resorption und BioverfĂĽgbarkeit
Nach der Verabreichung wird Ivabradin schnell und fast vollständig resorbiert. Bei Anwendung auf nüchternen Magen wird die maximale Konzentration (Cmax) im Blutplasma nach 1 Stunde erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ivabradin beträgt aufgrund des First-Pass-Effekts durch den Verdauungstrakt und die Leber fast 40%. Die gleichzeitige Einnahme des Medikaments mit Nahrung verlangsamt die Resorption um etwa 1 Stunde und erhöht die Plasmakonzentration um 20-30%. Um Schwankungen der Konzentration von Ivabradin im Blutplasma zu vermeiden, wird empfohlen, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).
Verteilung
Etwa 70% Ivabradin bindet an Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 100 Liter. Bei längerer Anwendung der empfohlenen Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich beträgt Cmax im Plasma etwa 22 ng/ml (CV = 29%). Die mittlere Plasmakonzentration im Steady State beträgt 10 ng/ml (CV = 38%).
Biotransformation
Ivabradin wird in Leber und Darm weitgehend durch Oxidation durch das Cytochrom-P450-3A4-System (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit von Ivabradin ist sein N-desmethyliertes Derivat (S18982), dessen Konzentration 40% der von Ivabradinhydrochlorid beträgt. Der aktive Hauptmetabolit wird auch durch das CYP3A4-Cytochromsystem metabolisiert. Ivabradin hat eine geringe Affinität zu CYP3A4, aktiviert oder hemmt es nicht und verändert daher wahrscheinlich nicht den CYP3A4-Metabolismus oder die Plasmakonzentrationen. Hemmer und Stimulanzien von CYP3A4 können jedoch die Plasmakonzentration von Ivabradin signifikant beeinflussen (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Zucht
Die Haupteliminationshalbwertszeit von Ivabradin beträgt 2 Stunden (70-75% der Fläche unter der Kurve im Diagramm Blutkonzentration versus Beobachtungszeit [AUC]), und die effektive Halbwertszeit beträgt 11 Stunden. Die Gesamtclearance von Ivabradin beträgt 400 ml/min und die renale Clearance von Ivabradin 70 ml/min. Ek Ausscheidung von Metaboliten gleichermaßen mit Urin und Kot. Ungefähr 4% des Wirkstoffs werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Kinetik von Ivabradin bei einer Dosis von 0,5-24 mg ist linear.
Spezielle Patientengruppen.
Ältere Patienten (über 65 Jahre): Die pharmakokinetischen Parameter (AUC und Cmax) bei Patienten dieser Altersgruppe unterscheiden sich nicht von den pharmakokinetischen Parametern der allgemeinen Patientenpopulation (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).
Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist angesichts des geringen Anteils der renalen Clearance (etwa 20%) an der Gesamtclearance von Ivabradin und seinem Hauptmetaboliten S18982 minimal (vgl Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).
Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (bis 7 auf der Child-Pugh-Skala) war die AUC von ungebundenem Ivabradin und dem Hauptmetaboliten um 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es liegen begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Ivabradin bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung vor; es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor (siehe Abschnitte „Gegenanzeigen“ und „Art der Anwendung und Dosierung“).
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Verhältnis
Analyse des Verhältnisses von Pharmakokinetik und Pharmacodinen Amiki zeigte eine lineare Beziehung zwischen einer Abnahme der Herzfrequenz und einem Anstieg der Konzentration von Ivabradin und seinem aktiven Metaboliten im Blutplasma bei Dosen von 15-20 mg zweimal täglich. Bei hohen Dosen wird die Abnahme der Herzfrequenz unverhältnismäßig zur Plasmakonzentration von Ivabradin und neigt dazu, ein Plateau zu erreichen. Hohe Ivabradin-Plasmakonzentrationen können auf die Anwendung von Ivabradin in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren zurückzuführen sein, was zu einer signifikanten Abnahme der Herzfrequenz führen kann, aber das Risiko wird verringert, wenn Ivabradin in Kombination mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte „ Gegenanzeigen“, „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ und „Besonderheiten der Anwendung“).
Klinische Eigenschaften
Symptomatische Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris.
Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von chronisch stabiler Angina pectoris bei erwachsenen Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz ≥ 70 bpm.
Das Medikament sollte verschrieben werden:
Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz.
Ivabradin ist indiziert für chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV mit systolischer Dysfunktion bei Patienten mit Sinusrhythmus und Herzfrequenz ≥ 75 Schlägen/min in Kombination mit einer Standardtherapie, einschließlich einer Therapie mit β-adrenergen Rezeptorblockern, oder bei Kontraindikation oder schlecht verträglichen Blockern von β-adrenergen Rezeptoren (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik").
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Nicht empfohlene Kombinationen
Medikamente, die das QT-Intervall verlängern
Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, sollte vermieden werden, da eine Abnahme der Herzfrequenz die Verlängerung des QT-Intervalls verstärken kann. Wenn eine solche Kombination erforderlich ist, sollte eine sorgfältige Überwachung der Herztätigkeit sichergestellt werden (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).
Kombinationen erfordern Vorsicht und Anwendung
Saluretika (Thiazid und Loop)
Hypokaliämie erhöht das Risiko von Arrhythmien. Ivabradin kann Bradykardie verursachen, die bei Vorhandensein von Hypokaliämie schwere Arrhythmien hervorrufen kann, insbesondere bei Patienten mit angeborenem und arzneimittelinduziertem Long-QT-Syndrom.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin wird nur durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Inhibitor dieses Cytochroms. Es wurde bestätigt, dass Ivabradin den Metabolismus und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Derivate (schwach, mäßig und stark) nicht beeinflusst. Inhibitoren und Stimulatoren von CYP3A4 können mit Ivabradin interagieren, was eine klinisch signifikante Wirkung auf seinen Metabolismus und seine Pharmakokinetik hat. Studien, die Arzneimittelwechselwirkungen untersucht haben, haben bestätigt, dass CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentration von Ivabradin erhöhen, während CYP3A4-Induktoren sie verringern. Ein Anstieg der Konzentration von Ivabradin im Blutplasma erhöht das Risiko, eine übermäßige Bradykardie zu entwickeln (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).
Kontraindizierte Kombinationen
Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, orales Erythromycin, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease-Inhibitoren ist kontraindiziert (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen“). Starke CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol (200 mg/Tag) und Josamycin (1 g 2-mal täglich) erhöhen die durchschnittliche Plasmakonzentration von Ivabradin um das 7- bis 8-fache.
Moderate CYP3A4-Hemmer
Die Kombination von Ivabradin mit Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, wie z. B. Diltiazem und Verapamil, führt zu einer Erhöhung der Ivabradin-Konzentration (2- bis 3-fach bezogen auf die AUC) und einer zusätzlichen Verringerung der Herzfrequenz um 5 Schläge pro Minute. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“).
Nicht empfohlene Kombinationen
Grapefruitsaft
Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Ivabradin verdoppelt dessen Konzentration im Blutplasma. Daher sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden.
Kombinationen, die bei der Anwendung Vorsicht erfordern
Andere moderate CYP3A4-Hemmer (z. B. Fluconazol)
Die gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin kann mit einer Dosis von 2,5 mg zweimal täglich begonnen werden, wenn die Ruheherzfrequenz > 70 bpm beträgt. Es ist notwendig, die Herzfrequenz zu überwachen.
CYP3A4-Stimulanzien: Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ivabradin kann zu einer Verringerung der Konzentration des letzteren und zu einer Verringerung seiner Wirksamkeit führen, was dazu führt, dass die Dosis von Ivabradin angepasst werden muss. Zur selben Zeit nom Verwendung von Ivabradin in einer Dosis von 10 mg 2-mal täglich und Johanniskraut, die Konzentration von Ivabradin wird um das 2-fache reduziert. Daher sollte Johanniskraut während der Behandlung mit Ivabradin vermieden werden.
Andere Kombinationen
Es wurde berichtet, dass es keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin bei folgenden Arzneimitteln gab: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Simvastatin), Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker (Amlodipin, Lacidipin). ), Digoxin und Warfarin. Ivabradin hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin und Warfarin oder auf die Pharmakodynamik von Aspirin.
Die Möglichkeit der Anwendung von Ivabradin mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, β-adrenergen Blockern, Diuretika, Aldosteron-Antagonisten, kurz- und langwirksamen Nitraten, HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, Fibraten, Protonenpumpenhemmern, oralen Antidiabetika, Aspirin und andere Antikoagulanzien wurde bestätigt.
Anwendungsfunktionen
Spezielle VorsichtsmaĂźnahmen
Unzureichender positiver Effekt auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit symptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris
Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris indiziert. da die Behandlung mit Ivabradin das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (wie Myokardinfarkt oder Tod infolge kardiovaskulärer Komplikationen) nicht verringert (siehe Abschnitt „Pharmakodynamik“).
Herzfrequenzmessung
Angesichts der Möglichkeit erheblicher Schwankungen der Herzfrequenz sollte vor Beginn der Behandlung die Herzfrequenz in Ruhe bestimmt werden, und wenn es notwendig ist, die Ivabradin-Dosis zu titrieren, sollten serielle Messungen der Herzfrequenz, EKG oder ambulante Überwachung rund um die Uhr durchgeführt werden durchgeführt werden. Dies gilt auch für Patienten mit niedriger Herzfrequenz, insbesondere wenn die Herzfrequenz auf < 50 Schläge/min abfällt, oder nach einer Dosisreduktion (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).
Arrhythmien
Ivabradin wird nicht zur Vorbeugung und Behandlung von Arrhythmien verschrieben. Wenn der Patient während der Therapie mit Ivabradin eine Tachyarrhythmie (ventrikuläre oder supraventrikuläre) entwickelt, ist die Einnahme von Ivabradin nicht mehr angemessen. Aus diesem Grund wird Ivabradin für Patienten mit Vorhofflimmern und anderen Arten von Arrhythmien, die die Funktion des Sinusknotens beeinträchtigen, nicht empfohlen.
Bei Patienten, die Ivabradin einnehmen, ist das Risiko für Vorhofflimmern erhöht (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Vorhofflimmern tritt häufiger bei Patienten auf, die gleichzeitig Amiodaron oder starke Klasse-I-Antiarrhythmika einnehmen. Während der Behandlung mit Ivabradin wird eine regelmäßige klinische Überwachung des Zustands der Patienten empfohlen, um rechtzeitig vorzugehen Diagnose der Entwicklung von Vorhofflimmern (paroxysmal oder anhaltend) mit einem EKG, wenn klinisch gerechtfertigt (Verschlimmerung der Angina-Symptome, Herzklopfen, unregelmäßiger Puls). Die Patienten sollten über die Symptome von Vorhofflimmern und die Notwendigkeit, den Arzt zu informieren, wenn sie auftreten, gewarnt werden. Wenn während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte die Zweckmäßigkeit einer Fortsetzung der Therapie mit Ivabradin unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sorgfältig abgewogen werden.
Patienten mit CHF, intraventrikulären Leitungsstörungen (Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Desynchronisation sollten engmaschig überwacht werden.
Patienten mit AV-Block 2. Grades
Bei diesen Patienten wird Ivabradin nicht empfohlen.
Ivabradin sollte nicht an Patienten verabreicht werden, deren Ruheherzfrequenz vor der Behandlung < 70 Schläge/min beträgt (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“). Wenn während der Therapie die Ruheherzfrequenz auf < 50 Schläge/min abfällt oder der billig Procoralan Patient Symptome einer Bradykardie (Schwindel, Schwäche, arterielle Hypotonie) entwickelt, sollte die Dosis schrittweise reduziert oder das Medikament abgesetzt werden, wenn die Herzfrequenz < 50 bleibt Schläge/min oder anhaltende Symptome einer Bradykardie (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).
Kombination mit Calciumkanalblockern
Die Anwendung von Ivabradin zusammen mit Calciumkanalblockern, die die Herzfrequenz senken, wie Verapamil oder Diltiazem, ist kontraindiziert ano (siehe Abschnitte „Gegenanzeigen“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Es liegen keine Berichte über die Gefahren der Anwendung von Ivabradin zusammen mit kurz- und langwirksamen Nitraten, Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern (Amlodipin) vor. Die zusätzliche Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt „Pharmakodynamik“).
Chronische Herzinsuffizienz
Bei der Entscheidung, ob eine Therapie mit Ivabradin bei Herzinsuffizienz eingeleitet werden soll, sollte der Zustand des Patienten beurteilt werden. Eine Behandlung ist nur bei stabiler Herzinsuffizienz möglich. Bei Patienten mit CHF IV-Funktionsklasse (gemäß NYHA-Klassifikation) sollte Ivabradin aufgrund der begrenzten Datenmenge zu dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
Streicheln
Ivabradin wird fĂĽr Patienten unmittelbar nach einem Schlaganfall nicht empfohlen, da keine Studien mit einer solchen Patientengruppe durchgefĂĽhrt wurden.
Auswirkungen auf die Sehorgane
Es gibt Hinweise darauf, dass Ivabradin die Funktion der Netzhaut beeinflusst. Es gibt keine Hinweise auf eine toxische Wirkung der Langzeitanwendung von Ivabradin auf die Netzhaut (siehe Abschnitt „Pharmakodynamik“). Im Falle einer unvorhergesehenen Sehbehinderung sollte die Behandlung abgebrochen werden. Ivabradin sollte bei Patienten mit Retinitis pigmentosa mit Vorsicht angewendet werden.
VorsichtsmaĂźnahmen fĂĽr die Verwendung
P Patienten mit arterieller Hypotonie
Da keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit leichter bis mäßiger arterieller Hypotonie vorliegen, sollten diese Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist bei Patienten mit schwerer arterieller Hypotonie (BD < 90/50 mmHg) kontraindiziert (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen“).
Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen
Es gibt keine Hinweise auf das Risiko einer schweren Bradykardie während der Wiederherstellung des Sinusrhythmus während einer pharmakologischen Kardioversion bei mit Ivabradin behandelten Patienten. Aufgrund des Mangels an ausreichenden Daten wird jedoch eine DC-Kardioversion (die nicht dringend ist) frühestens 24 Stunden nach der letzten Ivabradin-Dosis empfohlen.
Patienten mit angeborenem langem QT-Intervall oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern
Solche Patienten sollten die Anwendung von Ivabradin vermeiden (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Falls erforderlich, wird die Ernennung von Ivabradin bei den oben genannten Patienten einer sorgfältigen Herzüberwachung empfohlen. Die Abnahme der Herzfrequenz infolge der Anwendung von Ivabradin kann die Verlängerung des QT-Intervalls erhöhen, was mit dem Auftreten schwerer Arrhythmien, insbesondere paroxysmaler ventrikulärer Tachykardie vom Typ "Pirouette", verbunden ist.
Patienten mit arterieller Hypertonie, die Ă„nderungen in der Cheniya
Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, erlitten mehr Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1%) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (6,1%). Diese Episoden traten mit größerer Wahrscheinlichkeit kurz nach einer Änderung der Behandlung des Bluthochdrucks auf, waren vorübergehend und hatten keinen Einfluss auf die therapeutische Wirkung von Ivabradin. Im Falle der Einführung von Änderungen in der Therapie von Patienten mit CHF bei der Anwendung von Ivabradin sollte der Blutdruck in regelmäßigen Abständen überwacht werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).
Hilfsstoffe. Die Zusammensetzung des Arzneimittels enthält Laktose, daher sollten Patienten mit angeborener Galactose-Intoleranz, Glucose- und Galactose-Malabsorptionssyndrom, Lapp-Lactase-Mangel es nicht verwenden.
Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Während der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ivabradin bei Schwangeren vor. Tierstudien haben die toxischen Wirkungen von Ivabradin auf die Fortpflanzung sowie das Vorhandensein embryotoxischer und teratogener Wirkungen gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher ist die Anwendung von Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“).
Stillzeit
Tierstudien haben gezeigt, dass Ivabradin in die Muttermilch übergeht. Daher ist die Anwendung und Vabradin ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen, die eine Behandlung mit Ivabradin benötigen, sollten mit dem Stillen aufhören und eine andere Art der Ernährung ihres Babys wählen.
Fruchtbarkeit
In tierexperimentellen Studien wurde keine Wirkung von Ivabradin auf die Fertilität von Weibchen und Männchen festgestellt.
Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen anderer Mechanismen zu beeinflussen
Ivabradine hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten. Es gab jedoch Berichte über eingeschränkte Procoralan kaufen Fahrtüchtigkeit aufgrund von visuellen Symptomen. Die Anwendung von Ivabradin kann vorübergehende Sehstörungen hervorrufen, vorwiegend in Form von Phosphenen, die normalerweise als Folge einer plötzlichen Änderung der Lichtintensität auftreten. Dies muss beim Autofahren, insbesondere nachts, und beim Arbeiten mit anderen Mechanismen berücksichtigt werden.
Das Medikament Bravadin® wird Erwachsenen verschrieben.
Tabletten werden 2 mal täglich oral eingenommen: morgens und abends zu den Mahlzeiten (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").
Die Tablette des Medikaments Bravadin® 5 mg kann in gleiche Teile geteilt werden.
Die Bravadin® 7,5 mg Tablette kann nicht geteilt werden.
Symptomatische Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris
Die Entscheidung, die Behandlung einzuleiten oder die Dosis zu titrieren, wird empfohlen, wenn serielle Herzfrequenz, EKG oder 24-Stunden-Ăśberwachung verfĂĽgbar sind. ambulante Beobachtung.
Bei Patienten unter 75 Jahren sollte die Anfangsdosis von Ivabradin 5 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Wenn Patienten unter Ivabradin 2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich nach 3 bis 4 Behandlungswochen weiterhin Symptome einer stabilen Angina pectoris haben, kann die Dosis auf die nächste Dosis erhöht werden, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und die Ruheherzfrequenz gleich bleibt > 60 bpm. Die Erhaltungsdosis sollte 7,5 mg zweimal täglich nicht überschreiten.
Wenn innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung keine Besserung der Angina-Symptome eintritt, sollte Ivabradin abgesetzt werden.
DarĂĽber hinaus sollte eine Fortsetzung der Therapie in Betracht gezogen werden, wenn auf die symptomatische Behandlung nur wenig anspricht und innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung keine klinisch signifikante Verringerung der Herzfrequenz in Ruhe eintritt.
Wenn während der Behandlung die Herzfrequenz auf < 50 Schläge/min in Ruhe abfällt oder der Patient Symptome einer Bradykardie (Schwindel, Schwäche, arterielle Hypotonie) entwickelt, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, einschließlich der Möglichkeit, eine niedrige Dosis von 2,5 mg zweimal anzuwenden täglich (1/2 Tabletten des Medikaments Bravadin® 5 mg 2 mal täglich). Nach Reduzierung der Dosis sollte die Herzfrequenz überwacht werden (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“). Das Medikament sollte abgesetzt werden, wenn die Herzfrequenz < 50 Schläge/min bleibt oder wenn die Symptome einer Bradykardie trotz Dosisreduktion anhalten.
Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz
Die Behandlung sollte bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz nur nach Anweisung eines in der Behandlung von CHF erfahrenen Arztes eingeleitet werden.Die empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin beträgt 5 mg zweimal täglich. Nach einer 2-wöchigen Behandlung kann die Dosis auf 7,5 mg 2-mal täglich erhöht werden, wenn während der Behandlung mit Ivabradin die Herzfrequenz > 60 Schläge/min in Ruhe bleibt; oder die Dosis muss auf 2,5 mg zweimal täglich (½ Tablette Bravadin® 5 mg zweimal täglich) reduziert werden, wenn die Herzfrequenz in Ruhe < 50 bpm bleibt oder der Patient Symptome einer Bradykardie (Schwindel, Schwäche, arterielle Hypotonie) entwickelt. Wenn die Herzfrequenz im Bereich von 50-60 bpm liegt, wird die Dosis von Ivabradin 5 mg 2-mal täglich unverändert belassen.
Wenn die Ruheherzfrequenz während der Behandlung auf < 50 Schläge/min fällt oder der Patient Symptome einer Bradykardie entwickelt, sollte die Dosis schrittweise auf die nächstniedrigere Dosis reduziert werden, wenn Ivabradin 7,5 oder 5 mg zweimal täglich angewendet wird. Wenn die Herzfrequenz in Ruhe dauerhaft > 60 bpm beträgt, sollten Patienten, die zweimal täglich 2,5 oder 5 mg Ivabradin einnehmen, die Dosis schrittweise auf die nächsthöhere Dosis erhöhen.
Die Anwendung des Arzneimittels muss abgebrochen werden, wenn während der Behandlung die Herzfrequenz < 50 Schläge/min bleibt oder die Symptome einer Bradykardie anhalten (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).
Spezielle Patientengruppen
Ă„ltere Patienten
Bei Patienten über 75 Jahren beginnt die Behandlung mit einer niedrigeren Anfangsdosis (2,5 mg 2 mal täglich, das heißt ½ Tablette des Medikaments Bravadin® 5 mg 2 mal täglich). Wenn eine weitere Verringerung der Herzfrequenz erforderlich ist, kann die Dosis schrittweise erhöht werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 15 ml / min benötigen keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“). Aufgrund des Fehlens ausreichender Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min sollte Ivabradin mit Vorsicht verabreicht werden.
Patienten mit Leberversagen
Patienten mit leichter Leberinsuffizienz benötigen keine Dosisanpassung. Mit Vorsicht wird Ivabradin Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz verschrieben. Ivabradin ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert, da keine Studien mit dieser Patientengruppe durchgeführt wurden und auch wegen der Möglichkeit einer signifikanten Erhöhung der Konzentration des Arzneimittels im Blut (siehe Abschnitte „Pharmakokinetik“ und „Kontraindikationen“). ).
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivabradin bei Kindern (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen.
Eine Überdosierung von Ivabradin kann zu einer schweren und anhaltenden Bradykardie führen (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Schwere Formen der Bradykardie erfordern eine symptomatische Behandlung in spezialisierten Einrichtungen. Bei Bradykardie mit Verletzung hämodynamischer Parameter wird die Anwendung von intravenösem β-c empfohlen. Stimulanzien wie Isoprenalin. In extrem schweren Fällen kann Procoralan preis die vorübergehende Verwendung eines Herzschrittmachers in Erwägung gezogen werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Ivabradin – Sehstörungen (Phosphene) und Bradykardie – sind dosisabhängig und auf den pharmakologischen Wirkmechanismus zurückzuführen.
Während der Behandlung können folgende Nebenwirkungen auftreten, die nach Häufigkeit wie folgt verteilt sind: sehr oft (≥ 1/10) oft (≥ 1/100, < 1/10); selten (≥ 1/1000, < 1/100) selten (≥ 1/10000, < 1/1000); sehr selten (<1/10000); unbekannt (kann aus den verfügbaren Informationen nicht ermittelt werden).
Aus dem Blut- und Lymphsystem. Gelegentlich: Eosinophilie.
Von der Seite des Stoffwechsels, des Stoffwechsels. Selten: Anstieg des Harnsäurespiegels im Blutplasma.
neurologische Störungen. Häufig: Kopfschmerzen, gewöhnlich im ersten Behandlungsmonat; Schwindel, wahrscheinlich verbunden mit Bradykardie. Gelegentlich*: Synkope, wahrscheinlich verbunden mit Bradykardie.
Von den Sehorganen. Sehr häufig: visuelle Phänomene (Phosphen). Procoralan Deutschland Häufig: verschwommenes Sehen. Gelegentlich*: Diplopie, verschwommenes Sehen.
Von den Hörorganen und dem Vestibularapparat. Gelegentlich: Schwindel.
Herzerkrankungen. Oft: Bradykardie AV-Blockade ersten Grades (auf dem EKG - Verlängerung des PQ-Intervalls); ventrikuläre Extrasystolenfibrillen ation der Vorhöfe. Selten: Herzklopfen, supraventrikuläre Extrasystole. Sehr selten: AV-Block II. und III. Grades; Sick-Sinus-Syndrom.
Von der Seite der Gefäße. Häufig: unkontrollierter Blutdruck. Gelegentlich*: Hypotonie, wahrscheinlich verbunden mit Bradykardie.
Aus dem Atmungssystem, den Brustorganen und dem Mediastinum. Gelegentlich: Kurzatmigkeit.
Aus dem Magen-Darm-Trakt. Gelegentlich: Ăśbelkeit, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen*.
Aus der Haut und dem Unterhautgewebe. Gelegentlich*: Angioödem; Ausschlag. Selten*: Erythem, Juckreiz, Urtikaria.
Aus dem Bewegungsapparat und Bindegewebe. Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Allgemeine Störungen. Gelegentlich*: Asthenie, wahrscheinlich verbunden mit Bradykardie; Müdigkeit, wahrscheinlich im Zusammenhang mit Bradykardie. Selten*: Unwohlsein, wahrscheinlich im Zusammenhang mit Bradykardie.
Lernen. Gelegentlich: erhöhtes Plasmakreatinin; Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.
*Häufigkeit der Manifestationen von Nebenwirkungen, die durch Spontanberichte identifiziert wurden, berechnet aus klinischen Studien.
Beschreibung einiger Nebenwirkungen.
Visuelle Phänomene (Phosphene) wurden bei 14,5% der Patienten in Form einer vorübergehenden Helligkeitszunahme in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beobachtet. Sie werden normalerweise durch eine plötzliche Änderung der Lichtintensität verursacht. Phosphene werden auch als Halo, Deko bezeichnet Bildposition (stroboskopische und kaleidoskopische Effekte), helle Farbblitze oder mehrere Bilder (Netzhautpersistenz). Phosphene treten vorwiegend während der ersten zwei Behandlungsmonate auf und können später wieder auftreten. Meistens wurde von leichter bis mäßiger Intensität von Phosphen berichtet. Alle Phosphene verschwanden während der Behandlung oder nach ihrer Beendigung, die Mehrheit (77,5%) - während der Therapie. Weniger als 1% der Patienten mussten aufgrund des Auftretens von Phosphen ihre normalen Aktivitäten ändern oder die Behandlung abbrechen.
Bradykardie wurde bei 3,3% der Patienten beobachtet, insbesondere in den ersten 2-3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Eine schwere Bradykardie mit einer Herzfrequenz von ≤ 40 Schlägen/min wurde bei 0,5% der Patienten festgestellt.
Vorhofflimmern wurde bei 5,3% der mit Ivabradin behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 3,8% der Patienten in der Placebogruppe.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen.
Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Arzneimittelregistrierung zu melden. Dies ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei der Anwendung des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem melden.
3 Jahre.
Das Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen.
Ausser reichweite aufbewahren Kinder Platz.
Paket
14 Tabletten in einer Blisterpackung, 2 oder 4 oder 6 Blisterpackungen in einer Schachtel.
Urlaubskategorie
Auf Rezept.
Hersteller
KRKA, dd, Novo mesto, Slowenien.
Standort des Herstellers und Anschrift der Niederlassung
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien.
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