ENVARSUS
Verbindung
Wirkstoff: Tacrolimus (als Monohydrat);
1 Tablette enthÀlt 0,75 mg, 1 mg oder 4 mg Tacrolimus (als Monohydrat);
Hilfsstoffe: Hypromelose; Lactosemonohydrat; Makrocode 6000; Poloxamer 188; Magnesiumstearat; WeinsÀure (E 334); Butylhydroxytoluol (E 321); Dimethicon 350.
Darreichungsform
Tabletten mit verlÀngerter Wirkung.
Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften:
0,75 mg: ovale, weiĂe bis cremefarbene Tabletten, unbeschichtet, mit der PrĂ€gung â0.75&ra quo; auf der einen Seite und "TCS" auf der anderen Seite;
1 mg: ovale, weiĂe bis cremefarbene, unbeschichtete Tabletten mit der PrĂ€gung â1â auf der einen Seite und âTCSâ auf der anderen Seite;
4 mg: ovale, weiĂe bis cremefarbene, unbeschichtete Tabletten mit der PrĂ€gung â4â auf der einen Seite und âTCSâ auf der anderen Seite.
Pharmakotherapeutische Gruppe
Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren. ATC-Code L04A D02.
Pharmakodynamik.
Wirkmechanismus
Auf molekularer Ebene beruht die Wirkung von Tacrolimus auf der Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12), das fĂŒr die intrazellulĂ€re Akkumulation des Wirkstoffs verantwortlich ist. Der PKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet spezifisch und kompetitiv an Calcineurin und hemmt es, was zu einer calciumabhĂ€ngigen Hemmung der T-Zell-Signaltransduktionswege fĂŒhrt und dadurch die Transkription eines bestimmten Satzes von Zytokin-Genen verhindert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Tacrolimus ist ein hochaktives Immunsuppressivum, dessen AktivitĂ€t in In-vitro- und In-vivo-Experimenten nachgewiesen wurde. Tacrolimus hemmt die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die hauptsĂ€chlich fĂŒr die TransplantatabstoĂung verantwortlich sind. Tacrolimus hemmt die T-Zell-AktivitĂ€t und die T-Helfer-abhĂ€ngige B-Zell-Proliferation sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukinen-2, -3 und Îł-Interferon) und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Ergebnisse klinischer Studien zu Tacrolimus bei einmal tÀglicher Einnahme.
Nierentransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF), Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptorantagonisten als Standardtherapie wurden in einer randomisierten, doppelblinden, doppelblinden, doppelblinden Studie mit 543 Patienten verglichen De-novo-Patienten, die sich kĂŒrzlich einer Nierentransplantation unterzogen haben.
Der Anteil der Patienten mit einer oder mehreren Episoden klinisch vermuteter AbstoĂungen oder AbstoĂungen, die wĂ€hrend der 360 Tage der Studie behandelt wurden, betrug 13,8% in der Envarsus-Gruppe (N = 268) und 15,6% in der Prograf-Gruppe (N = 275 ). Die Inzidenz von durch Biopsie nachgewiesenen akuten AbstoĂungen (BPAR) basierend auf einer zentralisierten Bewertung ĂŒber 360 Tage der Studie betrug 13,1% in der Envarsus-Gruppe (N = 268) und 13,5% in der Prograf-Gruppe (N = 275). Die Misserfolgsrate, gemessen an einem umfassenden Grenzwert, der Tod, vollstĂ€ndige AbstoĂung des Transplantats, BPAR basierend auf einer zentralisierten Bewertung und keine Nachsorge umfasste, betrug 18,3% in der Envarsus-Gruppe und 19,6% in der Prograf-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Therapien (Envarsus-Prograf) betrug -1,35% ( 95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,27%]). Behandlungsinduzierte Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,8% der Patienten in der Envarsus-Gruppe und bei 2,5% der Patienten in der Prograf-Gruppe berichtet.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MME) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden wurden bei 324 stabilen Patienten nach Nierentransplantation verglichen. Die Inzidenz von durch Biopsie nachgewiesenen akuten AbstoĂungen (BPAR) basierend auf einer zentralen Bewertung wĂ€hrend der 360-Tage-Studie betrug 1,2% in der Envarsus-Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem DosisverhĂ€ltnis von 1:0,7 (mg:mg). und 1,2% in der Prograf-Follow-up-Gruppe (N = 162). Die Versagensrate, gemessen anhand eines kombinierten Grenzwerts, einschlieĂlich Tod, vollstĂ€ndiger AbstoĂung des Transplantats, BPAR basierend auf einer zentralisierten Bewertung und keiner Nachsorge, betrug in der Envarsus- und Prograf-Medikamentengruppe jeweils 2,5%. Der Unterschied zwischen den Behandlungen (Envarsus-Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Raten der Nichtwirksamkeit, bewertet anhand desselben zentralen BPAR-Composite-Breakpoints, betrugen 1,9% in der Envarsus-Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2, 31%]). Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang durch die Therapie, s bei 1,2% der Patienten in der Envarsus-Gruppe und 0,6% der Patienten in der Prograf-Gruppe registriert.
Leber-Transplantation
Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Tacrolimus, Kapseln mit sofortiger Freisetzung, wurden in Kombination mit Kortikosteroiden bei 117 Lebertransplantationspatienten verglichen, von denen 88 Envarsus einnahmen. In einer De-novo-Studie mit kĂŒrzlich an Lebertransplantationspatienten durchgefĂŒhrten Patienten erhielten 29 Teilnehmer Envarsus. Die Raten der durch Biopsie nachgewiesenen und akuten AbstoĂungsreaktionen nach 360 Tagen der Studie unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen mit Envarsus- und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Die GesamthĂ€ufigkeit tödlicher Nebenwirkungen bei kĂŒrzlich transplantierten Patienten und stabil transplantierten Patienten unterschied sich nicht signifikant zwischen den Kapselgruppen mit Envarsus und Tacrolimus mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.
Pharmakokinetik.
Absorption
Die BioverfĂŒgbarkeit von Envarsus wurde durch orale Verabreichung des Arzneimittels nach den Mahlzeiten verringert; der Resorptionsgrad sank um 55% und die maximale Plasmakonzentration um 22%, wenn das Medikament unmittelbar nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt eingenommen wurde. Daher sollte Envarsus auf nĂŒchternen Magen eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erreichen.
Es wurde bestĂ€tigt, dass im menschlichen Körper Crolimus kann im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden. VerfĂŒgbares Tacrolimus wird normalerweise schnell resorbiert. Envarsus ist eine lang wirkende Tacrolimus-Formulierung, die ein breiteres orales Resorptionsprofil mit einer mittleren Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentration (Cmax) von etwa 6 Stunden (tmax) im Steady State bietet.
Die Resorption ist variabel und die mittlere orale BioverfĂŒgbarkeit von Tacrolimus betrĂ€gt 20â25% (individueller Bereich bei Erwachsenen 6â43%). Die orale BioverfĂŒgbarkeit von Envarsus ist bei Nierentransplantationspatienten etwa 40% höher als bei der gleichen Dosis einer Tacrolimus-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf).
FĂŒr Envarsus wurden im Vergleich zur Tacrolimus-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf) und der Tacrolimus-Formulierung zur einmal tĂ€glichen Einnahme (Advagraf ). Mittelwerte fĂŒr Cmax, prozentuale Fluktuation und prozentuale Verzerrung waren nach der Einnahme von Envarsus-Tabletten signifikant niedriger.
Es besteht eine starke Korrelation zwischen der AUC und den unverdĂŒnnten Talspiegeln von Envarsus im Blut im Steady State. Die Ăberwachung von Minimalwerten im unverdĂŒnnten Blut ermöglicht eine zuverlĂ€ssige Beurteilung des Systems viele Einfluss der Droge.
Die Ergebnisse von In-vitro-Analysen zeigten kein Risiko einer Dosisreduktion in vivo aufgrund von Alkoholkonsum.
Verteilung
Beim Menschen kann die Verteilung von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als biphasisch beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus signifikant an rote Blutkörperchen, was zu einem KonzentrationsverhĂ€ltnis in unverdĂŒnntem Blut/Plasma von 20:1 fĂŒhrt. Im Plasma wird Tacrolimus stark (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsĂ€chlich an Serumalbumin und α-1-SĂ€ure-Glykoprotein.
Tacrolimus wird im Körper weit verteilt. Das auf Plasmakonzentrationen basierende Gleichgewichtsverteilungsvolumen betrĂ€gt etwa 1300 Liter (gesunde Probanden). Ein geeigneter Indikator, der auf unverdĂŒnntem Blut basiert, betrĂ€gt durchschnittlich 47,6 Liter.
Biotransformation
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsÀchlich durch Cytochrom P450-3A4. Tacrolimus wird auch weitgehend im Darm metabolisiert. Mehrere Metaboliten wurden identifiziert. Nur einer von ihnen zeigte in vitro eine Àhnliche immunsuppressive AktivitÀt wie Tacrolimus. Andere Metaboliten haben nur schwache oder keine immunsuppressive AktivitÀt. Bei niedrigen Konzentrationen gibt es nur einen inaktiven Metaboliten im systemischen Kreislauf. Daher beeinflussen die Metaboliten die pharmakologische AktivitÀt von Tacrolimus nicht.
Zucht
Tacrolimus ist ein Medikament mit geringer Clearance. W Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche Gesamtclearance, bestimmt anhand der Konzentrationen in unverdĂŒnntem Blut, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Patienten nach Leber-, Nieren- und Herztransplantation betrugen die erhaltenen Werte 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h. Es wird angenommen, dass Faktoren wie niedriger HĂ€matokrit- und Proteinspiegel, die zu einem Anstieg der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus fĂŒhren, oder ein Anstieg des Kortikosteroid-induzierten Metabolismus fĂŒr die höhere Clearance nach der Transplantation verantwortlich sind.
Tacrolimus ist durch eine lange und variable Halbwertszeit gekennzeichnet. Bei gesunden Probanden betrĂ€gt die mittlere Halbwertszeit in unverdĂŒnntem Blut etwa 30 Stunden. Nach Verabreichung und oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wird der gröĂte Teil des radioaktiv markierten Arzneimittels mit den FĂ€zes ausgeschieden. Etwa 2% werden mit dem Urin ausgeschieden. Weniger als 1% unverĂ€ndertes Tacrolimus wurde im Urin und im Stuhl gefunden, was darauf hindeutet, dass Tacrolimus vor der Elimination fast vollstĂ€ndig metabolisiert wird; und der Hauptausscheidungsweg ist die Galle.
PrÀklinische Daten zur Sicherheit
Niere und BauchspeicheldrĂŒse waren die Hauptorgane, die in ToxizitĂ€tsstudien an Ratten und Pavianen untersucht wurden. Bei Ratten hat Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen gezeigt. Reversible kardiotoxische Wirkungen wurden bei Kaninchen nach Verabreichung von Tacrolimus beobachtet. Embryo-fötale ToxizitĂ€t wurde bei Ratten und Kaninchen beobachtet und war dosisbeschrĂ€nkt was eine erhebliche toxische Wirkung auf den mĂŒtterlichen Organismus von Tieren verursachte. Bei Ratten war die weibliche Fortpflanzungsfunktion, einschlieĂlich der Geburt, bei toxischen Dosen beeintrĂ€chtigt, und es wurde festgestellt, dass die Nachkommen bei der Geburt ein verringertes Körpergewicht, eine verringerte LebensfĂ€higkeit und ein verringertes Wachstum aufwiesen.
Bei Ratten wurde eine negative Wirkung von Tacrolimus auf die mÀnnliche FertilitÀt mit einer Abnahme der Anzahl der Spermien und ihrer Beweglichkeit beobachtet.
Klinische Eigenschaften
PrĂ€vention der AbstoĂung von Nieren- oder Lebertransplantaten bei erwachsenen EmpfĂ€ngern. Behandlung von Allotransplantat-AbstoĂungsreaktionen, die gegenĂŒber einer Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln bei erwachsenen Patienten resistent sind.
Ăberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Ăberempfindlichkeit gegen andere Makrolide.
Systemisch verfĂŒgbares Tacrolimus wird durch hepatisches CYP3A4 metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Metabolisierung von CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit nachgewiesener inhibitorischer oder induzierender Wirkung auf CYP3A4 kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und dementsprechend die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder verringern.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die möglicherweise den Metabolismus von CYP3A4 verĂ€ndern oder anderweitig die Tacrolimusspiegel im Blut beeinflussen können vi wird empfohlen, den Tacrolimusspiegel im Blut sowie die Nierenfunktion und andere Prograf preis Nebenwirkungen engmaschig zu ĂŒberwachen und dementsprechend gegebenenfalls die Einnahme von Tacrolimus abzubrechen oder die Dosis von Tacrolimus zu Ă€ndern, um eine Ă€quivalente Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt âArt der Anwendung und Dosierungâ und âMerkmale Anwendungenâ).
Wirkung anderer Arzneimittel auf den Tacrolimus-Metabolismus
CYP3A4-Inhibitoren, die möglicherweise zu erhöhten Blutspiegeln von Tacrolimus fĂŒhren
Die folgenden Substanzen haben klinisch gezeigt, dass sie die Blutspiegel von Tacrolimus erhöhen: Es wurden starke Wechselwirkungen mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), Hepatitis-C-Virus beobachtet Protease-Inhibitoren (HCV) (z. B. Telaprevir, Boceprevir und Kombinationen von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir mit oder ohne Dazabuvir) oder Letermovir gegen Cytomegalovirus (CMV), der pharmakokinetische VerstÀrker Cobicistat und die Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann bei fast allen Patienten eine Reduzierung der Tacrolimus-Dosis erfordern.
Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Blutspiegel von Tacrolimus hauptsĂ€chlich durch eine Erhöhung der oralen BioverfĂŒgbarkeit aufgrund einer Hemmung des gastrointestinalen Metabolismus verursacht wird. Einfluss die Auswirkung auf die hepatische Clearance ist weniger ausgeprĂ€gt.
SchwÀchere Wechselwirkungen wurden mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Dapazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon beobachtet.
In-vitro-Studien haben die folgenden Substanzen als potenzielle Inhibitoren des Tacrolimus-Metabolismus identifiziert: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Nortestosteron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl) Oleandomycin.
Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft die Blutspiegel von Tacrolimus erhöht und daher vermieden werden sollte.
Lansoprazol und Ciclosporin haben das Potenzial, den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Tacrolimus zu hemmen und dadurch die unverdĂŒnnte Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhöhen.
Andere Wechselwirkungen, die möglicherweise zu erhöhten Blutspiegeln von Tacrolimus fĂŒhren
Tacrolimus wird Prograf kaufen stark an Plasmaproteine gebunden. Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen mit hoher AffinitÀt zu Plasmaproteinen (z. B. NSAIDs), oralen Antikoagulanzien oder oralen Antidiabetika sind möglich.
Andere potenzielle Wechselwirkungen, die die systemische Exposition von Tacrolimus erhöhen können, umfassen Wechselwirkungen mit prokinetischen Arzneimitteln (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium Al. Yuminiumhydroxid.
CYP3A4-Induktoren, die möglicherweise zu verringerten Blutspiegeln von Tacrolimus fĂŒhren
Basierend auf klinischer Erfahrung wurde festgestellt, dass die folgenden Substanzen die Konzentration von Tacrolimus im Blut verringern können
Bei fast allen Patienten wurden Wechselwirkungen mit Rifampicin, Phenytoin und Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, beobachtet, die eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erforderlich machen könnten. Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden auch mit Phenobarbital beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden die Blutspiegel von Tacrolimus senken.
Hohe Dosen von Prednisolon oder Methylprednisolon zur Behandlung einer akuten AbstoĂungsreaktion können den Blutspiegel von Tacrolimus erhöhen oder verringern.
Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Konzentration von Tacrolimus im Blut verringern.
Auswirkung einer direkt wirkenden antiviralen Behandlung (DAA-Therapie)
Die Pharmakokinetik von Tacrolimus kann sich aufgrund von VerĂ€nderungen der Leberfunktion wĂ€hrend der DAA-Therapie im Zusammenhang mit der Clearance des HCV-Virus Ă€ndern. Eine sorgfĂ€ltige Ăberwachung und Dosisanpassung von Tacrolimus ist erforderlich, um eine langfristige Wirksamkeit sicherzustellen.
Wirkung von Tacrolimus auf den Metabolismus anderer Arzneimittel
Tacrolimus ist ein bekannter Inhibitor von CYP3A4, daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, den Metabolismus solcher Arzneimittel beeinflussen. st.
Die Halbwertszeit von Ciclosporin verlĂ€ngert sich bei Anwendung von Tacrolimus. DarĂŒber hinaus kann es zu einer synergistischen zusĂ€tzlichen nephrotoxischen Wirkung kommen. Aus diesen GrĂŒnden wird die kombinierte Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen, und der Arzt sollte Tacrolimus nur mit Vorsicht an Patienten verschreiben, die zuvor Ciclosporin erhalten haben (siehe Abschnitt âArt der Anwendung und Dosierungâ und âBesonderheiten bei der Anwendungâ).
Es wurde gezeigt, dass Tacrolimus den Blutspiegel von Phenytoin erhöht.
Da Tacrolimus die therapeutische Breite hormonaler Kontrazeptiva verringern kann, was normalerweise zu einer erhöhten Hormonexposition fĂŒhrt, sollte bei der Entscheidung ĂŒber VerhĂŒtungsmethoden besondere Sorgfalt walten.
Daten zu Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen sind begrenzt. Klinische Daten bestÀtigen, dass die Pharmakokinetik von Statinen bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus weitgehend unverÀndert bleibt. Tierstudien haben gezeigt, dass Tacrolimus möglicherweise die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Pentobarbital und Antipyrin verlÀngern kann.
MycophenolsÀure
Vorsicht ist geboten, wenn von einer Behandlung mit Ciclosporin, das die enterohepatische Rezirkulation von MycophenolsĂ€ure stört, auf Tacrolimus, das keine solche Wirkung hat, umgestellt wird, da dies zu einer VerĂ€nderung der Wirkung von MycophenolsĂ€ure fĂŒhren kann. Medikamente, die den enterohepatischen Kreislauf beeintrĂ€chtigen CophenolsĂ€ure kann die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von MycophenolsĂ€ure verringern. Eine therapeutische Ăberwachung von MycophenolsĂ€ure-Arzneimitteln kann bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch schĂ€dlichen Wirkungen fĂŒhren
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaĂen nephrotoxisch oder neurotoxisch sind, kann diese Wirkungen verstĂ€rken (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, NSAIDs, Ganciclovir oder Aciclovir).
Nach Anwendung von Amphotericin und Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus wurde eine erhöhte NephrotoxizitÀt festgestellt.
Da die Behandlung mit Tacrolimus auch mit einer HyperkaliĂ€mie einhergehen oder die Manifestationen einer bereits bestehenden HyperkaliĂ€mie verstĂ€rken kann, sollte eine erhöhte Kaliumzufuhr oder die Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) vermieden werden (siehe Abschnitt âBesonderheiten von verwenden").
Immunsuppressiva können das Ansprechen auf eine Impfung beeintrĂ€chtigen, sodass eine Impfung wĂ€hrend der Behandlung mit Tacrolimus weniger wirksam sein kann. Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe sollte vermieden werden (siehe Abschnitt âBesonderheiten bei der Anwendungâ).
Kinder
Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln wurden nur bei Erwachsenen durchgefĂŒhrt.
Anwendungsfunktionen
Bei der Anwendung wurden Fehler festgestellt Drogen, einschlieĂlich versehentlicher, unbeabsichtigter oder unkontrollierter Substitution von Tacrolimus-Dosierungsformen mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung. Dies kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschlieĂlich TransplantatabstoĂung, oder anderen Nebenwirkungen fĂŒhren, die auf eine unzureichende oder ĂŒbermĂ€Ăige Wirkung von Tacrolimus zurĂŒckzufĂŒhren sein können. Die Patienten sollten eine Darreichungsform von Tacrolimus mit einem geeigneten tĂ€glichen Dosierungsschema erhalten: Ănderungen der Darreichungsform oder des Regimes sollten nur unter engmaschiger Ăberwachung durch einen Transplantationsspezialisten erfolgen (siehe Abschnitt âDosierung und Anwendungâ und âNebenwirkungenâ).
Klinische Studien zur Behandlung von Allotransplantat-AbstoĂungsreaktionen, die gegenĂŒber der Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln resistent sind, bei erwachsenen Patienten fĂŒr die Darreichungsform von Envarsus mit verzögerter Freisetzung wurden nicht durchgefĂŒhrt.
Es liegen keine klinischen Daten zur PrĂ€vention einer TransplantatabstoĂung bei erwachsenen EmpfĂ€ngern von Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darm-Allotransplantaten fĂŒr Envarsus vor.
In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten regelmĂ€Ăige Kontrollen folgender Parameter durchgefĂŒhrt werden: Blutdruck, EKG, neurologischer Status und Sehstatus, NĂŒchternblutzucker, Elektrolytkonzentration (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hĂ€matologische Parameter, GerinnungskapazitĂ€t und Plasmaproteinspiegel zu graben. Bei Vorliegen klinisch signifikanter VerĂ€nderungen sollte die Möglichkeit einer Anpassung der immunsuppressiven Therapie in ErwĂ€gung gezogen werden.
Bei der kombinierten Anwendung von Substanzen mit möglichen Wechselwirkungen (siehe Abschnitt âWechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungenâ), insbesondere starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin bzw Clarithromycin) oder CYPP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin oder Rifabutin) sollten die Blutspiegel von Tacrolimus ĂŒberwacht werden, um die gewĂŒnschte Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten wĂ€hrend der Anwendung von Envarsus vermieden werden, da das Risiko von Wechselwirkungen besteht, die zu einer Verringerung der Blutkonzentrationen beider Substanzen und einer Verringerung der therapeutischen Wirkung von Tacrolimus fĂŒhren (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln). andere Arten von Interaktionen). "). Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden und Tacrolimus sollte bei Patienten, die zuvor Ciclosporin erhalten haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt âArt der Anwendung und Dosierungâ und âWechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungenâ). Vermeiden Sie die Einnahme hoher Mengen an Kalium oder kaliumsparenden Diuretika (siehe Abschnitt âWechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungenâ). Aktionen").
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln mit bekannter nephrotoxischer oder neurotoxischer Wirkung kann das Risiko nephrotoxischer und neurotoxischer Reaktionen zunehmen (siehe Abschnitt âWechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige anhaltende Wechselwirkungenâ).
Immunsuppressiva können das Ansprechen auf die Impfung beeintrÀchtigen und die Impfung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Attenuierte Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden.
Gastrointestinale Störungen
Gastrointestinale Perforationen wurden bei mit Tacrolimus behandelten Patienten berichtet. Eine Magen-Darm-Perforation ist eine medizinisch wichtige Komplikation, die zu einem lebensbedrohlichen Zustand oder einer schweren Erkrankung fĂŒhren kann, daher sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden, sobald Verdachtssymptome oder Anzeichen auftreten.
Da sich die Blutspiegel von Tacrolimus wĂ€hrend der Diarrhoe signifikant Ă€ndern können, wird eine zusĂ€tzliche Ăberwachung der Blutkonzentrationen von Tacroddius bei Auftreten von Diarrhoe empfohlen.
Sehstörungen
WĂ€hrend der Behandlung mit Tacrolimus wurde ĂŒber Sehstörungen berichtet, die manchmal bis zum Verlust des Sehvermögens fortschritten. Es gibt FĂ€lle der Erlaubnis, auf alternative Immunsuppressiva umzusteigen. Patienten sollten vor Ănderungen der SehschĂ€rfe, Ănderungen des Farbsehens, verschwommenen Sehens oder GesichtsfeldausfĂ€llen und dergleichen gewarnt werden In diesen FĂ€llen wird eine rasche AbklĂ€rung empfohlen, ggf. mit Ăberweisung an einen Augenarzt.
Herzkrankheiten
FĂ€lle von ventrikulĂ€rer Hypertrophie oder septaler Hypertrophie, die als Kardiomyopie berichtet wurden, wurden selten bei mit Tacrolimus behandelten Patienten berichtet. Die meisten FĂ€lle waren reversibel und entwickelten sich, wenn die Restkonzentrationen von Tacrolimus im Blut die empfohlenen Höchstwerte deutlich ĂŒberschritten. Andere Faktoren, die das Risiko fĂŒr die Entwicklung dieser klinischen Manifestationen erhöhen, sind frĂŒhere Herzerkrankungen, die Anwendung von Kortikosteroiden, arterielle Hypertonie, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, HypervolĂ€mie oder Ădeme. Dementsprechend sollten Hochrisikopatienten, die vor und nach der Transplantation eine intensive immunsuppressive Therapie erhalten (z. B. anfĂ€nglich nach 3 Monaten und dann nach 9â12 Monaten), Verfahren wie Echokardiographie oder EKG-Ăberwachung unterzogen werden. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte billig Prograf erwogen werden, die Dosis von Envarsus zu reduzieren oder das Arzneimittel durch ein anderes Immunsuppressivum zu ersetzen. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlĂ€ngern, aber es gibt derzeit keine ausreichenden Beweise dafĂŒr, dass das Medikament Torsades de Pointes verursacht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom.
Lymphoproliferative Erkrankungen und bösartige Neubildungen
Es wurde festgestellt, dass Patienten behandelt werden Tacrolimus ist die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) möglich (siehe Abschnitt âNebenwirkungenâ). Die Kombination von Immunsuppressiva wie Anti-Lymphozyten-Antikörpern (z. B. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt auch Hinweise auf ein erhöhtes Risiko fĂŒr lymphoproliferative Erkrankungen bei Patienten mit negativem EBV-VCA (Epstein-Barr-Virus-Capsid-Antigen). Daher muss bei Patienten dieser Gruppe vor Beginn der Behandlung mit Envarsus eine serologische Untersuchung zur Bestimmung von EBV-VCA durchgefĂŒhrt werden. WĂ€hrend der Behandlung wird eine sorgfĂ€ltige Ăberwachung durch EBV-PCR (Polymerase-Kettenreaktion) empfohlen. Eine positive EBV-PCR kann Monate andauern und ist kein Hinweis auf eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom.
Wie bei anderen starken immunsuppressiven Arzneimitteln ist das Risiko eines sekundĂ€ren Krebses unbekannt (siehe âNebenwirkungenâ).
Wie bei anderen immunsuppressiven Arzneimitteln sollte aufgrund des potenziellen Hautkrebsrisikos die Exposition gegenĂŒber Sonnenlicht und ultravioletter Strahlung begrenzt, Schutzkleidung getragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwendet werden.
Infektionen, einschlieĂlich opportunistischer Infektionen
Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, einschlieĂlich nach Envarsus besteht ein erhöhtes Risiko fĂŒr opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen) wie Nephropathie aufgrund von VC-Viren und progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) aufgrund von JC-Viren. Die Patienten haben auch ein erhöhtes Risiko, an Virushepatitis zu erkranken (z. B. Reaktivierung von Hepatitis B und C und De-novo-Infektion und Hepatitis E, die chronisch werden kann). Diese Infektionen sind hĂ€ufig mit einer insgesamt hohen immunsuppressiven Belastung verbunden und können zu schwerwiegenden oder tödlichen VerlĂ€ufen fĂŒhren, was von Ărzten bei der Erstellung einer Differenzialdiagnose bei immungeschwĂ€chten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in Betracht gezogen werden sollte. PrĂ€vention und Behandlung sollten den entsprechenden klinischen Richtlinien folgen.
Reversibles posteriores Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde ĂŒber reversibles posteriores Enzephalopathie-Syndrom (PRES) berichtet. Wenn bei Patienten, die Tacrolimus einnehmen, PRES-Symptome wie Kopfschmerzen, VerĂ€nderungen des Geisteszustands, KrampfanfĂ€lle und Sehstörungen auftreten, sollten geeignete diagnostische Verfahren (z. B. MRT) durchgefĂŒhrt werden. Bei der Diagnose des PRES-Syndroms muss die systemische Anwendung von Tacrolimus sofort eingestellt werden, um eine angemessene Kontrolle des Blutdrucks Prograf Deutschland und des Auftretens von AnfĂ€llen durchzufĂŒhren. Die meisten Patienten erholten sich danach vollstĂ€ndig angemessene Behandlung.
FĂ€lle von echter Erythrozytenaplasie
FĂ€lle von echter Erythrozytenaplasie (IEA) wurden bei mit Tacrolimus behandelten Patienten berichtet. Alle Patienten berichteten ĂŒber Risikofaktoren fĂŒr IEA, wie z. B. eine Parvovirus-B19-Infektion, das Vorliegen einer Grunderkrankung oder Begleitmedikation im Zusammenhang mit IEA.
Spezielle Patientengruppen
Die klinische Erfahrung mit der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten nicht-kaukasischer Rasse und Patienten mit einem erhöhten Risiko fĂŒr immunologische Erkrankungen (z. B. bei Retransplantation, Vorhandensein eines reaktiven Antikörper-Panels, PRA) ist begrenzt.
Bei Patienten mit schweren LeberschĂ€den kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe âArt der Anwendung und Dosierungâ).
Hilfsstoffe
Envarsus enthÀlt Laktose. Patienten mit der seltenen hereditÀren Galactose-Intoleranz, allgemeinem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Anwendung wÀhrend der Schwangerschaft oder Stillzeit
Schwangerschaft
Humandaten zeigen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Begrenzte Daten von EmpfĂ€ngerinnen von Organtransplantaten weisen darauf hin, dass es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen auf den Verlauf und Ausgang einer Schwangerschaft mit Tacrolimus im Vergleich zu anderen immunsuppressiven Arzneimitteln gibt. FĂ€lle von spontanem abo Mund. Derzeit sind keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten verfĂŒgbar. Eine Behandlung mit Tacrolimus bei schwangeren Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn keine sicherere Alternative verfĂŒgbar ist und wenn der potenzielle Nutzen fĂŒr die Mutter das potenzielle Risiko fĂŒr den Fötus ĂŒberwiegt. Bei intrauteriner Exposition wird empfohlen, die Entwicklung möglicher unerwĂŒnschter Ereignisse beim Neugeborenen (einschlieĂlich Auswirkungen auf die Nieren) zu kontrollieren. Es besteht das Risiko einer FrĂŒhgeburt (< 37 Wochen) (Inzidenz bei 66 von 123 Geburten, d. h. 53,7%; die Daten weisen jedoch darauf hin, dass die meisten Neugeborenen fĂŒr ihr Gestationsalter Normalgewicht hatten) sowie das Auftreten einer HyperkaliĂ€mie beim Neugeborenen (HĂ€ufigkeit des Auftretens bei 8 von 111 Neugeborenen, also 7,2%), die sich jedoch von selbst normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus bei maternaltoxischen Dosen eine fetal-fetale ToxizitĂ€t (siehe Unterabschnitt âPrĂ€klinische Daten zur Sicherheitâ).
Stillzeit
Humandaten zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch ĂŒbergeht. Da eine nachteilige Wirkung auf das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen, die Envarsus einnehmen, mit dem Stillen aufhören.
Fruchtbarkeit
Bei Ratten wurde eine negative Wirkung von Tacrolimus auf die mĂ€nnliche FertilitĂ€t in Form einer Abnahme der Anzahl der Spermien und ihrer Beweglichkeit festgestellt (siehe Unterabschnitt â ;PrĂ€klinische Sicherheitsdaten").
Die FĂ€higkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen anderer Mechanismen zu beeinflussen
Envarsus hat einen minimalen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit beim FĂŒhren von Fahrzeugen oder Bedienen anderer Mechanismen.
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen. Diese Reaktionen können sich verschlimmern, wenn Envarsus gleichzeitig mit Alkohol angewendet wird.
Envarsus ist eine Darreichungsform von Tacrolimus, die einmal tĂ€glich oral eingenommen wird. Die Therapie mit Envarsus erfordert eine sorgfĂ€ltige Ăberwachung durch entsprechend qualifiziertes Personal mit geeigneter AusrĂŒstung. Nur Ărzte mit Erfahrung in der Verabreichung einer immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten sollten den Verlauf einer immunsuppressiven Therapie verschreiben und anpassen.
Die versehentliche, unbeabsichtigte oder unkontrollierte Substitution einer Tacrolimus-Dosierungsform mit sofortiger oder verlĂ€ngerter Freisetzung ist gefĂ€hrlich. Dies kann aufgrund klinisch signifikanter Unterschiede in der systemischen Tacrolimus-Exposition zu einer TransplantatabstoĂung oder einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen fĂŒhren, einschlieĂlich unzureichender oder ĂŒbermĂ€Ăiger Immunsuppression. Die Patienten sollten eine einzelne Darreichungsform von Tacrolimus mit einem angemessenen tĂ€glichen Dosierungsplan anwenden: Ănderungen der Darreichungsform oder des Regimes VerĂ€nderungen sollten nur unter engmaschiger Ăberwachung durch einen Transplantationsspezialisten erfolgen (siehe Abschnitte âBesonderheiten bei der Anwendungâ und âNebenwirkungenâ). Nach dem Wechsel zu einer anderen Darreichungsform ist eine therapeutische Ăberwachung des Arzneimittels und eine Dosisanpassung erforderlich, um eine angemessene systemische Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.
Dosierung
Die folgenden empfohlenen Anfangsdosen dienen nur zur Orientierung. In der ersten postoperativen Phase sollte Envarsus normalerweise gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln angewendet werden. Die Dosis kann je nach gewÀhlter immunsuppressiver Therapie verÀndert werden.
Die Dosierung sollte in erster Linie auf der Grundlage einer klinischen Bewertung des AbstoĂungsrisikos und der VertrĂ€glichkeit des Arzneimittels Envarsus bei jedem Patienten individuell festgelegt werden, indem der Arzneimittelspiegel im Blut ĂŒberwacht wird (siehe âTherapeutische ArzneimittelĂŒberwachungâ unten). Wenn klinische Anzeichen einer AbstoĂung auftreten, sollte die Möglichkeit einer Anpassung des immunsuppressiven Therapieschemas in Betracht gezogen werden.
Da Tacrolimus ein Medikament mit geringer Ausscheidung ist, kann eine Anpassung des Envarsus-Dosierungsschemas mehrere Tage dauern, bis ein Steady State erreicht ist.
Die Immunsuppression sollte kontinuierlich aufrechterhalten werden, um eine TransplantatabstoĂung zu verhindern; Daher ist es nicht möglich, die Stiftdauer zu begrenzen ral therapie.
In der postoperativen Phase werden die Envareus-Dosen normalerweise reduziert. Postoperative VerÀnderungen im Zustand des Patienten können die Pharmakokinetik von Tacrolimus verÀndern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Verpasste Dosis
Die vergessene Dosis muss so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Nehmen Sie am nÀchsten Tag nicht die doppelte Dosis ein.
Verhinderung der AbstoĂung von Nierentransplantaten
Die Therapie mit Envarsus sollte mit einer Dosis von 0,17 mg/kg/Tag einmal tÀglich morgens begonnen werden. Das Medikament sollte 24 Stunden nach der Operation begonnen werden.
Verhinderung der AbstoĂung von Lebertransplantaten
Die Therapie mit Envarsus sollte mit einer Dosis von 0,11-0,13 mg/kg/Tag einmal tÀglich morgens begonnen werden. Das Medikament sollte 24 Stunden nach der Operation begonnen werden.
Umstellung von Patienten, die mit Prograf oder Advagraf behandelt wurden, auf Envarsus nach einer Transplantattransplantation
Envarsus ist nicht mit anderen verfĂŒgbaren Formulierungen austauschbar, die Tacrolimus (mit sofortiger Freisetzung oder verzögerter Freisetzung) in derselben Dosis enthalten.
Die Umstellung von Patienten nach einer Transplantattransplantation von Prograf (mit sofortiger Freisetzung) zweimal tĂ€glich oder Advagraf (einmal tĂ€glich) auf einmal tĂ€glich Envarsus erfordert Ănderungen im VerhĂ€ltnis der tĂ€glichen Gesamtdosis von 1:0,7 (mg:mg), daher die Erhaltungstherapie Dosis von Envarsus sollte 30% weniger sein als die Dosen des Medikaments Genosse Prograf oder Advagraf. Envarsus sollte morgens aufgetragen werden.
Bei stabilen Patienten, die von PrĂ€paraten mit schnell freisetzendem Tacrolimus (zweimal tĂ€glich) auf Envarsus (einmal tĂ€glich) in einem VerhĂ€ltnis von 1:0,7 (mg:mg) der gesamten Tagesdosis umgestellt wurden, betrug die durchschnittliche systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0-24 ) ist der Tacrolimus-Formulierung mit sofortiger Freisetzung Ă€hnlich. Die Beziehung zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) war bei Envarsus Ă€hnlich wie bei Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgefĂŒhrt, die von Advagraf auf Envarsus umgestellt wurden; Daten von gesunden Probanden zeigten jedoch die gleiche Konversionsrate wie bei der Konversion von Prograf zu Envarsus.
Bei der Umstellung von Produkten, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung enthalten (z. B. Prograf, Kapseln) oder von Advagraf, Kapseln mit verlĂ€ngerter Freisetzung, auf Envarsus, sollten die Talspiegel vor der Umstellung und fĂŒr 2 Wochen nach der Umstellung gemessen werden. Die Dosis sollte angepasst werden, um die gleiche systemische Exposition nach der Umstellung aufrechtzuerhalten. Es sollte beachtet werden, dass Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise eine höhere Dosierung benötigen, um die angestrebten Talspiegel zu erreichen.
Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten von der Ciclosporin-Basistherapie auf die Tacrolimus-Basistherapie umgestellt werden (siehe Abschnitt FĂ€lle âBesonderheiten bei der Anwendungâ und âWechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungenâ). Die Ernennung einer Kombinationstherapie, einschlieĂlich Cyclosporin und Tacrolimus, wird nicht empfohlen. Die Therapie mit Envarsus sollte begonnen werden, nachdem die Konzentration von Cyclosporin im Blut bestimmt und der klinische Zustand des Patienten analysiert wurde. Bei erhöhten Blutspiegeln von Ciclosporin sollte die Umstellung verschoben werden. In der Praxis beginnt die Tacrolimus-Therapie 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin. Nach dem Ăbergang wird empfohlen, den Cyclosporinspiegel im Blut zu ĂŒberwachen, da die Clearance von Cyclosporin beeinflusst werden kann.
Behandlung der Allotransplantat-AbstoĂung
Die Behandlung einer AbstoĂung erfordert höhere Tacrolimus-Dosen zusammen mit einer zusĂ€tzlichen Kortikosteroidtherapie und kurzen Behandlungen mit mono-/polyklonalen Antikörpern. Wenn Anzeichen einer ToxizitĂ€t auftreten, wie z. B. schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt âNebenwirkungenâ), kann eine Dosisreduktion von Envarsus erforderlich sein.
Behandlung der TransplantatabstoĂung nach Nieren- oder Lebertransplantation
Bei Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Tacrolimus einmal tĂ€glich sollte die Behandlung mit den oralen Anfangsdosen begonnen werden, die fĂŒr eine Nieren- bzw. Lebertransplantation empfohlen werden, um eine TransplantatabstoĂung zu verhindern.
Therapeutisches Arzneimittelmonitoring
Dosisauswahl sollte basieren auf auf den Ergebnissen einer klinischen Bewertung des AbstoĂungsrisikos und der VertrĂ€glichkeit des Arzneimittels durch jeden einzelnen Patienten durch Ăberwachung der Tacrolimusspiegel in unverdĂŒnntem Blut.
Um die Dosierung zu optimieren, werden verschiedene Immunmethoden zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentration in unverdĂŒnntem Blut eingesetzt. Der Vergleich von in der Literatur veröffentlichten Konzentrationsdaten mit individuellen klinischen Werten sollte mit Vorsicht und auf der Grundlage der Kenntnis der verwendeten Quantifizierungsmethoden erfolgen. In der modernen klinischen Praxis wird die Konzentration in unverdĂŒnntem Blut mit Immunoassay-Methoden ĂŒberwacht. Die Beziehung zwischen Tacrolimus-Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC0â24) ist verwandt und unterscheidet sich nicht zwischen Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus.
WĂ€hrend der Zeit nach der Transplantation sollten minimale Tacrolimusspiegel im Blut ĂŒberwacht werden. Die Mindestspiegel von Tacrolimus im Blut sollten etwa 24 Stunden nach der Einnahme einer Dosis Envarsus bestimmt werden, unmittelbar vor der Einnahme der nĂ€chsten Dosis. Es ist auch erforderlich, die Mindestspiegel von Tacrolimus im Blut nach einem Wechsel von Tacrolimus-PrĂ€paraten, einer Ănderung der Dosis, einer Ănderung des immunsuppressiven Regimes oder nach gleichzeitiger Anwendung mit Substanzen, die die Konzentration von Tacrolimus in unverdĂŒnntem Blut beeinflussen können, zu ĂŒberwachen (siehe Abschnitt âWechselwirkungenâ. mit anderen Arzneimitteln und anderen Wechselwirkungen Aktion"). Die HĂ€ufigkeit der Ăberwachung der Blutspiegel wird durch die klinische Notwendigkeit bestimmt. Da es sich bei Tacrolimus um ein Medikament mit geringer Clearance handelt, können Anpassungen der Envarsus-Dosierung mehrere Tage dauern, bis die angestrebte Steady-State-Konzentration erreicht ist.
Klinischen Studien zufolge ist in den meisten FĂ€llen die Behandlung von Patienten mit minimalen Tacrolimus-Blutspiegeln unter 20 ng/ml erfolgreich. Bei der Interpretation der Konzentration des Arzneimittels in unverdĂŒnntem Blut muss der klinische Zustand des Patienten berĂŒcksichtigt werden. In der klinischen Praxis lagen in der frĂŒhen Phase nach der Transplantation die unverdĂŒnnten Talspiegel des Medikaments im Blut typischerweise zwischen 5â20 ng/ml bei nierentransplantierten Patienten und 5â15 ng/ml wĂ€hrend der anschlieĂenden Erhaltungstherapie.
Besondere Patientengruppe
Ăltere Patienten (>65 Jahre)
Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass Àltere Patienten eine Dosisanpassung benötigen.
Leberversagen
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu reduzieren, um einen minimalen Blutspiegel von Tacrolimus innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs zu halten.
Nierenversagen
Da die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Tacrolimus nicht beeinflusst (siehe Abschnitt âPharmakokinetikâ), ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus p Eine sorgfĂ€ltige Ăberwachung der Nierenfunktion (einschlieĂlich Plasma-Kreatininkonzentration, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Ăberwachung der Diurese) wird empfohlen.
Wettrennen
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise eine höhere Tacrolimus-Dosis, um Àhnliche Blutspiegel des Arzneimittels zu erreichen. Im Rahmen klinischer Studien wurden die Patienten von Prograf zweimal tÀglich auf Envarsus in einem VerhÀltnis von 1:0,85 (mg:mg) umgestellt.
Boden
Es gibt keine Hinweise darauf, dass mÀnnliche und weibliche Patienten unterschiedliche Dosen benötigen, um die gleichen Blutspiegel des Arzneimittels zu erreichen.
Anwendungsverfahren
Envarsus ist eine einmal tÀglich einzunehmende Formulierung von Tacrolimus. Die Tagesdosis von Envarsus zur oralen Verabreichung sollte einmal tÀglich eingenommen werden.
Die Patienten sollten vor dem Vorhandensein eines Trockenmittels in der Verpackung gewarnt werden, das nicht fĂŒr den Gebrauch bestimmt ist. Die Tabletten sollten unmittelbar nach der Entnahme aus der Blisterpackung unzerkaut mit FlĂŒssigkeit (vorzugsweise Wasser) eingenommen werden. Envarsus sollte auf nĂŒchternen Magen angewendet werden, um eine maximale Resorption zu erreichen (siehe Abschnitt âPharmakokinetikâ).
Die Patienten sollten gewarnt werden, das Wasserabsorptionsmittel nicht zu schlucken.
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Envarsus bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Keine Information verfĂŒgbar.
Informationen zur Ăberdosierung begrenzt. Bei Patienten, die Tacrolimus einnahmen, wurden mehrere FĂ€lle einer versehentlichen Ăberdosierung berichtet. Zu den Symptomen gehörten Zittern, Kopfschmerzen, Ăbelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhte Harnstoff-Stickstoffwerte im Blut, Serum-Kreatinin und Alanin-Aminotransferase.
Derzeit gibt es keine spezifischen Antidote fĂŒr die Tacrolimus-Therapie. Im Falle einer Ăberdosierung sollten unterstĂŒtzende StandardmaĂnahmen ergriffen und eine symptomatische Behandlung durchgefĂŒhrt werden.
Angesichts des hohen Molekulargewichts von Tacrolimus, der schlechten Wasserlöslichkeit und der starken Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine ist eine Dialyse nicht wirksam. Bei einigen Patienten mit sehr hohen Plasmakonzentrationen hat sich die HĂ€mofiltration oder Diafiltration als wirksam erwiesen, um toxische Konzentrationen zu reduzieren. Im Falle einer oralen Ăberdosierung können eine MagenspĂŒlung und/oder die Anwendung von Adsorptionsmitteln (z. B. Aktivkohle) wirksam sein, wenn diese MaĂnahmen unmittelbar nach der Einnahme des Arzneimittels eingeleitet werden.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass keine direkten Erfahrungen mit der Behandlung einer Ăberdosierung mit Envarsus vorliegen.
Ăbersicht Sicherheitsprofil
Die hÀufigsten Nebenwirkungen von Tacrolimus (bei > 10% der Patienten berichtet) sind Tremor, Nierenversagen, hyperglykÀmische ZustÀnde, Diabetes mellitus, HyperkaliÀmie, Infektionen, Bluthochdruck und Schlaflosigkeit.
Liste der Nebenwirkungen
Keusch Diese Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr hĂ€ufig (â„ 1/100); hĂ€ufig (â„ 1/100 bis < 1/10); selten (â„ 1/1000 bis < 1/100): selten (â„ 1/10000 bis < 1/1000); sehr selten (<1/10000); HĂ€ufigkeit unbekannt (HĂ€ufigkeit auf Grundlage der verfĂŒgbaren Daten nicht abschĂ€tzbar). Innerhalb jeder HĂ€ufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrads aufgefĂŒhrt.
Infektionen und SchÀdlinge
GemÀà den verfĂŒgbaren Daten zu anderen potenziell immunsuppressiven Arzneimitteln besteht bei Patienten, die Tacrolimus einnehmen, hĂ€ufig ein erhöhtes Infektionsrisiko (Virus, Bakterien, Pilze, Protozoen). Vorbestehende Infektionen können sich verschlimmern. Es können Manifestationen sowohl lokaler als auch generalisierter Infektionen auftreten.
VC-Virus-assoziierte Nephropathie und FĂ€lle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die Immunsuppressiva, einschlieĂlich Tacrolimus, erhielten.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschlieĂlich Zysten und Polypen)
Bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko, bösartige Neubildungen zu entwickeln. Sowohl gutartige als auch bösartige Neubildungen wurden unter Tacrolimus berichtet, einschlieĂlich Epstein-Barr-Virus-assoziierter lilymphoproliferativer Erkrankungen und bösartiger Hauterkrankungen.
Von der Seite des Immunsystems
Bei der Pacia Bei Patienten, die Tacrolimus einnahmen, traten allergische und anaphylaktoide Reaktionen auf (siehe Abschnitt âBesonderheiten bei der Anwendungâ).
Aus dem Blut- und Lymphsystem
HÀufig: AnÀmie, Thrombozytopenie, Leukopenie, anormale rote Blutkörperchen, Leukozytose.
Selten: Koagulopathie, Panzytopenie, Neutropenie, GerinnungsverÀnderungen und Blutungen.
Selten: BlutplÀttchen-thrombozytopenische Purpura, HypoprothrombinÀmie, thrombotische Mikroangiopathie.
HÀufigkeit nicht bekannt: echte Erythrozytenaplasie, Agranulozytose, hÀmolytische AnÀmie.
Aus dem endokrinen System
Selten: Hirsutismus.
Von der Seite des Stoffwechsels und der ErnÀhrung
Sehr hÀufig: Diabetes mellitus, HyperglykÀmie, HyperkaliÀmie.
HĂ€ufig: Anorexie, metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, HyponatriĂ€mie, FlĂŒssigkeitsretention, HyperurikĂ€mie, HypomagnesiĂ€mie, HypokaliĂ€mie, HypokalzĂ€mie, verminderter Appetit, HypercholesterinĂ€mie, HyperlipidĂ€mie, HypertriglyceridĂ€mie, HypophosphatĂ€mie.
Gelegentlich: Dehydratation, HypoglykÀmie, HypoproteinÀmie, HyperphosphatÀmie.
Von der Seite der Psyche
Sehr hÀufig: Schlaflosigkeit.
HÀufig: Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit, Depressionen, Angstsymptome, Halluzinationen, psychische Störungen, depressive Verstimmung, Stimmungsstörungen und -störungen, AlbtrÀume.
Gelegentlich: psychotische Störung.
Von der nervösen Seite tes System
Sehr hÀufig: Kopfschmerzen, Tremor.
HÀufig: Störungen des Nervensystems, KrÀmpfe, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathie, Schwindel, ParÀsthesien und DysÀsthesien, Handschriftstörungen.
Selten: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Schlaganfall, Koma, Sprach- und Artikulationsstörungen, LÀhmungen und Paresen, Amnesie.
Selten: Bluthochdruck.
Sehr selten: Myasthenia gravis.
Von den Sehorganen
HĂ€ufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie.
Gelegentlich: Katarakt.
Selten: Erblindung.
HĂ€ufigkeit nicht bekannt: Optikusneuropathie.
Von den Organen des Gehörs und des Gleichgewichts
HĂ€ufig: Ohrensausen.
Gelegentlich: Hörverlust.
Selten: Schallempfindungsschwerhörigkeit.
Sehr selten: Hörverlust.
Von der Seite des Herzens
HÀufig: ischÀmische Erkrankungen der Koronararterie, Tachykardie.
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikulÀre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikulÀre Arrhythmien, Kardiomyopathien, ventrikulÀre Hypertrophie, Palpitationen.
Selten: Perikarderguss.
Aus dem GefĂ€Ăsystem
Sehr hÀufig: Bluthochdruck.
HĂ€ufig: thromboembolische und ischĂ€mische Komplikationen, hypotensive GefĂ€Ăerkrankungen, Blutungen, periphere GefĂ€Ăerkrankungen.
Selten: venöse tiefe Venenthrombose der ExtremitÀten, Schock, Herzinfarkt.
Aus dem Atmungssystem Brust- und Mediastinalerkrankungen
HĂ€ufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, verstopfte Nase und EntzĂŒndung.
Selten: Atemversagen, Atemwegserkrankungen, Asthma bronchiale.
Selten: akutes Atemnotsyndrom.
Aus dem Magen-Darm-Trakt
Sehr hĂ€ufig: Durchfall, Ăbelkeit.
HĂ€ufig: gastrointestinale Manifestationen und Symptome, Erbrechen, Magen-Darm- und Bauchschmerzen, entzĂŒndliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, gastrointestinale Blutungen, Magen-Darm-GeschwĂŒre und -Perforationen, Aszites, Stomatitis und GeschwĂŒre, Verstopfung, dyspeptische Manifestationen und Symptome, BlĂ€hungen, VöllegefĂŒhl und VöllegefĂŒhl im Bauch, weicher Stuhlgang.
Selten: akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, paralytischer Ileus, gastroösophageale Refluxkrankheit, Störungen der sekretorischen Funktion des Magens.
Selten: Pseudozysten der BauchspeicheldrĂŒse, partieller Darmverschluss (Eubileus).
Aus dem hepatobiliÀren System
HÀufig: Erkrankungen der Gallenwege, hepatozellulÀre LÀsionen und Hepatitis, Cholestase und Gelbsucht.
Selten: venokklusive Lebererkrankung, Leberarterienthrombose.
Sehr selten: Leberversagen.
Aus der Haut und dem Unterhautgewebe
HĂ€ufig: Hautausschlag, Juckreiz, Alopezie, Akne, Hyperhidrose.
Gelegentlich: Dermatitis, Lichtempfindlichkeit.
Selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
Von der Seite des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
HĂ€ufig: Gelenkschmerzen, RĂŒckenschmerzen, MuskelkrĂ€mpfe, Gliederschmerzen.
Selten: Erkrankungen der Gelenke.
Selten: verminderte MobilitÀt.
Von der Seite der Nieren und Organe des Harnsystems
Sehr hÀufig: Nierenversagen.
HÀufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, tubulÀre Nekrose, Harnwegsanomalien, Oligurie, Blasen- und Harnröhrenerkrankungen.
Gelegentlich: HÀmolytisch-urÀmisches Syndrom, Anurie.
Sehr selten: Nephropathie, hÀmorrhagische Zystitis.
Aus dem Fortpflanzungssystem und den MilchdrĂŒsen
HĂ€ufig: Dysmenorrhoe und Uterusblutungen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle
HĂ€ufig: fieberhafte ZustĂ€nde, Schmerzen und Beschwerden, asthenische ZustĂ€nde, Ădeme, Verletzungen der Thermoregulation.
Selten: grippeĂ€hnliches Syndrom, Erregungszustand, Auftreten ungewöhnlicher Empfindungen, funktionelle Insuffizienz vieler Organe, DruckgefĂŒhl in der Brust, Verletzung der Wahrnehmung der Umgebungstemperatur.
Selten: Sturz, GeschwĂŒre, einschnĂŒrender Brustschmerz, Durst.
Sehr selten: Zunahme der Fettgewebsmasse.
HĂ€ufigkeit nicht bekannt: febrile Neutropenie.
Labor recherchiert und I
Sehr hÀufig: abnorme Leberfunktion.
HÀufig: eine Erhöhung des Spiegels der alkalischen Phosphatase im Blut, eine Zunahme des Körpergewichts.
Gelegentlich: Erhöhte Amylasewerte im Blut, abnorme EKG-Werte, Herzrhythmus- und Pulsstörungen, Gewichtsverlust, erhöhte Blutlaktatdehydrrose.
Sehr selten: AuffÀllige Befunde im Echokardiogramm.
Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
HÀufig: primÀre Transplantatdysfunktion.
Es wurde ĂŒber Behandlungsfehler berichtet, einschlieĂlich versehentlicher, unbeabsichtigter oder unkontrollierter Substitution von Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung. Mehrere assoziierte FĂ€lle von TransplantatabstoĂung wurden berichtet.
Klinische Studien an nierentransplantierten Patienten, die mit Envarsus behandelt wurden, zeigten, dass die hĂ€ufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhtes Kreatinin im Blut, Harnwegsinfektion, Bluthochdruck, BK-Virusinfektion, Nierenversagen, Durchfall, ToxizitĂ€tsreaktionen auf andere Substanzen und toxische Nephropathie, die bekannte PhĂ€nomene bei relevanten Patientenpopulationen sind, die sich einer immunsuppressiven Behandlung unterziehen. Im Allgemeinen gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Nebenwirkungen von Envarsus einmal tĂ€glich und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf). AUS Die am hĂ€ufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) in klinischen Studien bei Lebertransplantationspatienten, die mit Envarsus behandelt wurden, waren Tremor, Kopfschmerzen, MĂŒdigkeit, HyperkaliĂ€mie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin im Blut, Schwindel, Hepatitis C, MuskelkrĂ€mpfe , Tinea, Leukopenie, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, die bekannte Ereignisse sind und bei einer geeigneten Population von Patienten auftreten, die sich einer immunsuppressiven Behandlung unterziehen. Wie bei Patienten nach einer Nierentransplantation wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der einmal tĂ€glichen Anwendung von Envarsus und Tacrolimus, Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf) festgestellt.
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Arzneimittelregistrierung zu melden. Dadurch können Sie das Nutzen-Risiko-VerhĂ€ltnis des Medikaments stĂ€ndig ĂŒberwachen. Wir bitten Angehörige der Gesundheitsberufe, alle möglichen Nebenwirkungen ĂŒber das nationale Meldesystem zu melden.
30 Monate.
Nach Ăffnen des Alufolienbeutels 45 Tage lagern.
Im Original-Aluminiumfolienbeutel lichtgeschĂŒtzt bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 °C lagern.
Von Kindern fern halten.
H Unvereinbarkeit
Unzutreffend.
Paket
10 Tabletten in einer Blisterpackung, 3 Blisterpackungen mit Trockenmittel in einem Aluminiumfolienbeutel; 1, 2 oder 3 Beutel in einem Karton zusammen mit Anweisungen fĂŒr die medizinische Verwendung.
Urlaubskategorie
Auf Rezept.
Hersteller
Rottendorf Pharma GmbH/Rottendorf Pharma GmbH I.
Chiese Farmaceutici S.p.L./Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Chiesi Pharmaceuticals GmbH/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.
Standort des Herstellers und Anschrift der Niederlassung
Ostenfelder StraĂe 51â61, 59320 Ennigerloh, Deutschland
Via San Leonardo 96, 43122. Parma, Italien
st. Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Ăsterreich/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Ăsterreich.
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