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ANWEISUNGEN

IMURAN

Verbindung

Wirkstoff: Azathioprin;

1 Tablette enthält 50 mg Azathioprin;

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Maisstärke; vorgelatinierte Stärke; Magnesiumstearat; Stearinsäure; Hypromellose; Makrogol 400.

Darreichungsform

Filmtabletten.

Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften: rund, bikonvex, gelb, filmbeschichtet, gekerbt und mit GX CH1 gekennzeichnet.

Pharmakotherapeutisch g Gruppe

Immunsuppressiva, Azathioprin.

ATC-Code L04A X01.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamik.

Azathioprin ist ein Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP). 6-MP ist inaktiv, aber es wirkt als Purin-Antagonist und erfordert eine zelluläre Aufnahme und einen intrazellulären Anabolismus von Thioguanin (NTG)-Nukleotiden zur Immunsuppression. NTG und andere Metaboliten (z. B. 6-Methylmercaptopurin-Ribonukleotide) hemmen die De-novo-Purinsynthese und Purinnukleotid-Umwandlungen. NTG werden auch in Nukleinsäuren eingebaut und dies trägt zu den immunsuppressiven Wirkungen des Medikaments bei.

Weitere mögliche Wirkmechanismen sind:

  • Hemmung vieler Wege für die Biosynthese von Nukleinsäuren, als Ergebnis - eine Verzögerung der Proliferation von Zellen, die am Prozess der Bestimmung und Verstärkung der Immunantwort beteiligt sind.

Aufgrund dieses Wirkmechanismus tritt die therapeutische Wirkung von Imuran innerhalb weniger Wochen oder Monate ein.

Die Wirkung von Methylnitroimidazol, einem Metaboliten von Azathioprin, aber nicht von 6-MP, wurde nicht vollständig aufgeklärt. In einigen Systemen stört es jedoch die Aktivität von Azathioprin im Vergleich zu 6-MP.

Pharmakokinetik.

Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht eindeutig mit der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Imuran.

Saugen

Die Resorption von Azathioprin ist unvollständig und variabel. Durchschnittliche Bioverfügbarkeit (Bereich) 6-MP nach Einnahme von 50 mg Azathioprin 47% (27 - 80%). Das Resorptionsvolumen von Azathioprin ist im gesamten Gastrointestinaltrakt, einschließlich Magen, Dünndarm und Caecum, ähnlich. Das Resorptionsvolumen von 6-MP nach Verabreichung von Azathioprin ist jedoch variabel und kann an verschiedenen Resorptionsstellen unterschiedlich sein, wobei das höchste Resorptionsvolumen im Dünndarm beobachtet wird, das geringere Volumen im Magen und noch geringer im Caecum.

Obwohl keine Studien zur Auswirkung der Nahrungsaufnahme während der Behandlung mit Azathioprin durchgeführt wurden, wurden Studien zur Pharmakokinetik von 6-MP in Bezug auf Azathioprin durchgeführt. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-MP war nach Nahrungs- oder Milchaufnahme im Vergleich zum Fasten über Nacht um etwa 26% niedriger. 6-MP ist in Milch aufgrund des Vorhandenseins von Xanthinoxidase (Zersetzung um 30% innerhalb von 30 Minuten) instabil (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik: Metabolismus“). Azathioprin muss mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder Milch eingenommen werden (siehe Abschnitt „Dosierung und Anwendung“).

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Azathioprin im Steady State ist nicht bekannt. Die für 6-MP beobachtete mittlere Gleichgewichtsverteilung (± SD) beträgt 0,9 (± 0,8) l/kg, obwohl dies eine Unterschätzung sein könnte, da 6-MP vom ganzen Körper ausgeschieden wird (und nicht nur über die Leber).

Nach intravenöser oder oraler Gabe von 6-MP sind die Liquorkonzentrationen von 6-MP gering oder vernachlässigbar. s.

Stoffwechsel

Azathioprin wird in vivo durch Glutathion-S-Transferase schnell zu 6-MP und Methylnitroimidazol abgebaut. 6-MP durchdringt schnell die Zellmembran und wird als Ergebnis des Durchgangs durch mehrstufige Wege extensiv zu aktiven und inaktiven Metaboliten metabolisiert, während keines der Enzyme vorherrscht. Aufgrund des komplexen Metabolismus kann die Suppression eines einzigen Enzyms nicht alle Fälle von schlechter Wirksamkeit und/oder schwerer Myelosuppression erklären. Bevorzugte Enzyme, die für den Metabolismus von 6-MP oder seinen weiteren Metaboliten verantwortlich sind, sind: polymorphes Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) (siehe Abschnitte „Besonderheiten der Anwendung“, „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Aminosalicylate“), Xanthinoxidase (siehe Abschnitte „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Allopurinol / Oxypurinol / Thiopurinol“ und „Pharmakokinetik: Resorption“), Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMFDG) (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und anderen Arten von Wechselwirkungen: Ribavirin" ) und Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Andere Enzyme, die an der Bildung von aktiven und inaktiven Metaboliten beteiligt sind: Guanosinmonophosphat-Synthetase (GMPS, die IGT bildet) und Inosintriphosphat-Pyrophosphatase (ITPase). Azathioprin selbst wird auch durch Aldehydoxidase metabolisiert, um 8-Hydroxyazathioprin zu bilden, das Mai aktiv sein. Es gibt auch zahlreiche inaktive Metaboliten, die auf anderen Wegen gebildet werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Polymorphismen in Genen, die für verschiedene Enzymsysteme kodieren, die am Metabolismus von Azathioprin beteiligt sind, die Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azathioprin vorhersagen können.

Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)

Die Aktivität von TPMT ist reziprok zur Erythrozytenkonzentration von Derivaten von 6-MP-Thioguanin-Nukleotiden, während je höher die Konzentration von Thioguanin-Nukleotiden ist, desto signifikanter ist die Abnahme des Gehalts an Leukozyten und Neutrophilen. Patienten mit TPMT-Mangel entwickeln sehr hohe Konzentrationen zytotoxischer Thioguanin-Nukleotide.

Genotypstudien können das Allelprofil eines Patienten bestimmen. Derzeit sind die 3 Allele TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C für die Abnahme der TPMT-Aktivität bei 95% der Patienten verantwortlich. Etwa 0,3% (1:300) der Patienten haben zwei nicht funktionierende Allele (homozygoter Mangel) des TPMT-Gens und haben wenig oder keine enzymatische Aktivität. Etwa 10% der Patienten haben ein nicht funktionierendes Allel (heterozygoter Mangel), was zu einer niedrigen oder mäßigen TPMT-Aktivität führt, und 90% der Patienten haben eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionellen Allelen. Es gibt auch eine Gruppe von Patienten (ca. 2%), die eine sehr hohe TPMT-Aktivität aufweisen. Die phänotypische Studie bestimmt den Gehalt an Thiopurin-Nukleotiden oder TPMT-Aktivität in Erythrozyten und können auch aufschlussreich sein (siehe Abschnitt „Besonderheiten der Anwendung“).

Zucht

Nach Einnahme von 100 mg 35S-Azathioprin wurden nach 24 Stunden 50% der Radioaktivität im Urin und 12% im Stuhl ausgeschieden. Im Urin - der Hauptbestandteil, meist inaktiver oxidierter Metabolit von Thiourinsäure. Weniger als 2% wurden als Azathioprin oder 6-MP im Urin ausgeschieden. Azathioprin hat eine hohe Eliminationsrate mit einer Gesamtclearance von über 3 l/min bei gesunden Probanden. Es liegen keine Daten zur renalen Clearance oder Halbwertszeit von Azathioprin vor. Die renale Clearance von 6-MP und die Halbwertszeit von 6-MP betragen 191 ml/min/m2 bzw. 0,9 Stunden.

Spezielle Patientengruppen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).

übergewichtige kinder

In einer klinischen Studie in den USA wurden 18 Kinder (im Alter von 3 bis 14 Jahren) zu gleichen Teilen in zwei Gruppen eingeteilt, in denen das Gewicht-zu-Größe-Verhältnis größer oder kleiner als das 75. Perzentil war. Jedes Kind erhielt eine 6-MP-Erhaltungsbehandlung, und die Dosierung wurde basierend auf der Körperfläche des Kindes berechnet. Die durchschnittliche AUC (0-¥) von 6-MP in der Gruppe, in der das Verhältnis über dem 75. Perzentil lag, war 2,4-mal niedriger als in der Gruppe, in der das Verhältnis unter dem 75. Perzentil lag. Daher benötigen übergewichtige Kinder möglicherweise höhere Toleranzen. Bei Einnahme von Azathioprin wird empfohlen, ihr Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).

Nierenversagen

Eine Studie mit Azathioprin zeigte keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von 6-MP bei Patienten mit Urämie im Vergleich zu Patienten mit Nierentransplantation. Aufgrund fehlender Daten zu den aktiven Metaboliten von Azathioprin bei Niereninsuffizienz muss die Möglichkeit einer Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).

Azathioprin und/oder seine Metaboliten werden während der Hämodialyse ausgeschieden, wobei 45% der radioaktiven Metaboliten innerhalb von 8 Stunden nach der Dialyse ausgeschieden werden.

Leberversagen

Azathioprin wurde in drei Gruppen von Nierentransplantationspatienten untersucht: Patienten ohne Leberfunktionsstörung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass die Wirkung von 6-Mercaptopurin bei Patienten mit Leberversagen (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher und bei Patienten mit Leberversagen und Zirrhose 6-mal höher war als bei Patienten ohne Leberversagen. Daher muss bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion die Möglichkeit einer Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).

Klinische Eigenschaften

Hinweise

Hinein Kombinationen mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln zur Verhinderung von Organabstoßungen bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen sowie zur Verringerung des Bedarfs an Kortikosteroiden bei Nierentransplantationen.

Als Monotherapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln (die eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Kortikosteroiden beinhalten können) wird es bei folgenden Erkrankungen angewendet:

  • schwere rheumatoide Arthritis;
  • systemischer Lupus erythematodes;
  • Dermatomyositis und Polymyositis;
  • chronisch aktive Autoimmunhepatitis;
  • Pemphigus vulgaris;
  • knotige Periarteriitis;
  • autoimmune hämolytische Anämie;
  • chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura;
  • schubförmig intermittierende Multiple Sklerose.

Kontraindikationen

Imuran ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azathioprin und andere Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert. Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin.

Besondere Sicherheitsmaßnahmen

Medizinisches Fachpersonal, das nicht mit Film überzogene Tabletten handhabt, sollte die Anweisungen zum Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln gemäß den örtlichen Richtlinien und/oder Anforderungen befolgen.

Wenn die Filmbeschichtung nicht beschädigt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung von Imuran Dragees. Imuran, Filmtabletten, sollten ungeteilt verwendet werden, Spuren Daher sollten billig Imuran bei der Handhabung des Arzneimittels keine zusätzlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, während die Unversehrtheit der Hülle gewahrt bleibt.

Zerstörung. Imuran-Tabletten sollten gemäß den geltenden örtlichen Vorschriften zur Entsorgung gefährlicher Stoffe entsorgt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Impfungen

Die immunsuppressive Aktivität von Imuran kann atypische und potenziell negative Auswirkungen auf die Wirkung von Lebendimpfstoffen haben, daher wird die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Imuran behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Mögliche abgeschwächte Reaktion auf Nicht-Lebendimpfstoffe; Eine ähnliche Reaktion wurde bei der Verabreichung von Hepatitis-B-Impfstoffen an Patienten beobachtet, die mit der Kombination aus Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.

In einer kleinen klinischen Studie wurde festgestellt, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin die Reaktion auf einen polyvalenten Pneumokokken-Impfstoff, gemessen anhand der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentrationen, nicht beeinträchtigen.

Gleichzeitige Anwendung von Azathioprin mit anderen Arzneimitteln.

Ribavirin

Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer Verringerung der Produktion aktiver 6-Thioguanin-Nukleotide führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin wurde über schwere Myelosuppression berichtet; daher wird ihre gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen ( siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“ und Abschnitt „Pharmakokinetik: Metabolismus“).

Zytostatika / Myelosuppressoren (siehe Abschnitt „Besonderheiten der Anwendung“)

Eine gleichzeitige Anwendung mit Zytostatika und Arzneimitteln mit myelosuppressiver Wirkung wie Penicillamin sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Es gibt Berichte über das Auftreten schwerwiegender hämatologischer Veränderungen bei gleichzeitiger Anwendung von Imuran und Cotrimoxazol.

Es gibt auch Berichte über die mögliche Entwicklung hämatologischer Anomalien bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und ACE-Hemmern.

Es ist auch wahrscheinlich, dass Cimetidin und Indomethacin eine myelosuppressive Wirkung haben, die durch die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin verstärkt wird.

Allopurinol/Oxypurinol/Thiopurinol

Die Wirkung der Xanthinoxidase wird durch Allopurinol, Oxypurinol und Thiopurinol gehemmt, was zu einer Verringerung der Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thioinosinsäure in biologisch inaktive 6-Thiourinsäure führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol, Oxypurinol und Thiopurinol mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin sollten die Dosen des letzteren auf 25% der üblichen Dosen reduziert werden (siehe Abschnitte „Art der Anwendung und Dosierung“, „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Arten von Interaktionen").

Aminosalicylate

Es gibt Hinweise darauf, dass Aminosalicylat-Derivate (Olsalazin, Meslazin oder Sulfosalazin) in vitro und in vivo das TPMT-Enzym hemmen. Daher bei einem Bei gleichzeitiger Anwendung mit Aminosalicylat-Derivaten muss die Möglichkeit einer Reduzierung der Azathioprin-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Methotrexat

Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die mittlere Urinkonzentration von 6-Mercaptopurin um etwa 31% und Methotrexat (2 oder 5 g/m2 iv) erhöhte die mittlere Urinkonzentration von 6-Mercaptopurin um 69% bzw. 93%. Wenn Azathioprin daher zusammen mit einer hohen Methotrexat-Dosis eingenommen wird, muss die Dosis angepasst werden, um einen angemessenen Leukozytenspiegel im Blut aufrechtzuerhalten.

Wirkungen von Azathioprin auf andere Arzneimittel

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Azathioprin wurde über eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol berichtet; daher können höhere Dosen von Antikoagulanzien erforderlich sein. Daher wird empfohlen, bei gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulanzien mit Azathioprin gründliche Gerinnungstests durchzuführen.

Anwendungsfunktionen

Die Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff kann bei einem immunsupprimierten Patienten eine Infektionskrankheit hervorrufen. Daher wird eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit verringern und die Toxizität von Azathioprin erhöhen (siehe Abschnitt Wechselwirkungen). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Arten von Wechselwirkungen“).

Die Anwendung von Imuran ist potentiell gefährlich. Daher sollte es nur verschrieben werden, wenn es möglich ist, den Patienten während der gesamten Behandlungsdauer angemessen zu überwachen, um toxische Wirkungen zu erkennen.

Es ist notwendig, das hämatologische Ansprechen sorgfältig zu überwachen und die Erhaltungsdosis auf das für ein klinisches Ansprechen erforderliche Minimum zu reduzieren.

Es wird empfohlen, während der ersten 8 Behandlungswochen mit Imuran wöchentlich oder häufiger (bei Anwendung hoher Dosen oder bei Vorliegen einer schweren Nieren- und Leberinsuffizienz) ein großes Blutbild, einschließlich Thrombozytenzahl, durchzuführen. In Zukunft kann die Häufigkeit der Blutuntersuchungen reduziert werden, in extremen Fällen jedoch nicht weniger als 1 Mal pro Monat - mindestens 1 Test alle 3 Monate.

Bei den ersten Anzeichen einer pathologischen Verschlechterung des Blutbildes sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da der Leukozyten- und Blutplättchenspiegel nach Beendigung der Behandlung abfallen kann.

Patienten, die Imuran erhalten, sollten unverzüglich den Arzt informieren, wenn sie Infektionen, plötzliche Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Knochenmarkdepression entwickeln. Die Knochenmarksuppression ist reversibel, wenn Azathioprin schnell abgesetzt wird.

Azathioprin ist ein hepatotoxisches Arzneimittel, und während der Behandlung sollten regelmäßig Leberfunktionstests durchgeführt werden. Für Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung bzw Bei Patienten, die andere potenziell hepatotoxische Therapien erhalten, wird eine häufigere Überwachung empfohlen. Es ist notwendig, den Patienten zu warnen, dass er die Einnahme von Azathioprin sofort beenden sollte, wenn eine schwere Gelbsucht auftritt.

Sehr selten können einige Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel ungewöhnlich überempfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung von Azathioprin sein, was während der Behandlung mit Imuran zu einer raschen Knochenmarkdepression führen kann. Diese Phänomene können durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die TPMT hemmen, wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin, verschlimmert werden. Bei einigen Patienten, die mit 6-Mercaptopurin (einem aktiven Metaboliten von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytostatika behandelt wurden, wurde auch über einen möglichen Zusammenhang zwischen einer Abnahme der TPMT-Aktivität und dem Auftreten von sekundärer Leukämie und Myelodysplasie berichtet. Obwohl einige Labors auf TPMT-Mangel testen, identifizieren diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizität. Daher sollte der Bluttest des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme dieses Arzneimittels mit anderen Arzneimitteln, deren primäre oder sekundäre Toxizität eine Myelosuppression einschließt, kann es erforderlich sein, die Dosis von Azathioprin zu reduzieren (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Zytostatika / Myelosuppressoren“).

Imuran enthält Laktose Daher sollten Patienten mit seltenen hereditären Formen von Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactose-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Nieren- und/oder Leberversagen

Bei der Einnahme von Azathioprin bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei solchen Patienten muss die Möglichkeit einer Dosisreduktion in Betracht gezogen und das hämatologische Ansprechen sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“).

Lesch-Nyhan-Syndrom

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Imuran für Patienten mit Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) schädlich ist. Angesichts der Stoffwechselstörungen bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen, ihnen Imuran zu verschreiben.

Mutagenität

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen, die mit Imuran behandelt wurden, wurden Chromosomenanomalien beobachtet, aber es ist schwierig, die Rolle von Imuran bei der Entwicklung dieser Erkrankungen einzuschätzen. Chromosomenanomalien, die mit der Zeit verschwanden, wurden in den Lymphozyten der Nachkommen von Patienten beobachtet, die mit Imuran behandelt wurden. Außer in sehr seltenen Fällen wurden bei den Nachkommen von Patienten, die mit Imuran behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen von körperlichen Störungen gefunden. Bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten mit Azathioprin und UV-Wellen wurde ein synergistischer klastogener Effekt beobachtet.

Fruchtbarkeit

Genesung von chronischer Nierenerkrankung nach Nierentransplantation Punkte und die Anwendung von Imuran wurde von einer Steigerung der Fertilität bei Frauen und Männern begleitet (siehe Abschnitt „Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit“).

Karzinogenität (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“)

Das Risiko für Non-Hodgkin-Lymphom und andere bösartige Erkrankungen, vorwiegend Hautkrebs (Melanom und andere Arten), Sarkom (Kaposi und andere Arten) und Gebärmutterhalskrebs, ist bei Patienten erhöht, die mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt werden. Dieses Risiko hängt eher mit der Intensität und Dauer der immunsuppressiven Therapie zusammen als mit dem spezifischen Medikament, das verschrieben wird. Es gibt Berichte, dass die Reduzierung oder das Absetzen einer immunsuppressiven Behandlung zu einer teilweisen oder vollständigen Rückbildung des Non-Hodgkin-Lymphoms und des Kaposi-Sarkoms führte.

Bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, besteht ein hohes Risiko einer zu starken Unterdrückung des Immunsystems, daher sollte die Therapie mit Imuran mit der niedrigsten wirksamen Dosis fortgesetzt werden. Wie bei allen Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt, geeignete Kleidung getragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwendet werden.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die zuvor mit alkylierenden Verbindungen (Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan usw.) behandelt wurden, besteht möglicherweise ein übermäßig hohes Neoplasierisiko, wenn sie mit Azatiprin behandelt werden.

Infektionen, die durch das Varizella-Zoster-Virus verursacht werden (siehe Abschnitt aß "Nebenwirkungen")

Durch das Varicella-Zoster-Virus (Windpocken oder Herpes zoster) verursachte Infektionen können bei Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegender werden. Vorsicht ist geboten, insbesondere unter Berücksichtigung der folgenden Punkte: Vor der Verordnung von Immunsuppressiva sollte überprüft werden, ob der Patient durch das Varicella-Zoster-Virus verursachte Erkrankungen hatte. Hierfür ist eine serologische Untersuchung sinnvoll. In Ermangelung einer Exposition gegenüber diesem Virus in der Vorgeschichte sollte der Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermieden werden. Bei Kontakt mit dem Virus sollte der Kontakt mit Patienten mit Windpocken oder Herpes zoster vermieden und die Frage einer passiven Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden. Bei einer Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus sollten die notwendigen Maßnahmen ergriffen werden, einschließlich einer antiviralen und unterstützenden Therapie.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei Patienten, die mit Azathioprin zusammen mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, wurde über progressive multifokale Leukoenzephalopathie, eine opportunistische Infektion, die durch das JC-Virus (John Cunningham) verursacht wird, berichtet. Die Anwendung einer immunsuppressiven Therapie sollte bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die den Verdacht auf eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie aufkommen lassen, abgebrochen und eine entsprechende Studie zur Diagnosestellung durchgeführt werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Bewerbung ein Schwangerschafts- oder Stillzeit

Eine Nierentransplantation bei Patienten mit Niereninsuffizienz, begleitet von der Ernennung von Imuran, erhöht die Fruchtbarkeit sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten.

Imuran sollte während der Schwangerschaft nicht ohne eine gründliche Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Anwendung des Arzneimittels verabreicht werden.

Die Beweise für die Teratogenität von Imuran beim Menschen sind gemischt. Tierstudien zeigen, dass die Verwendung des Arzneimittels während der Organogenese zu Geburtsfehlern unterschiedlicher Schwere führt. Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln sollte für beide Partner eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden, wenn mindestens einer von ihnen mit Imuran behandelt wird.

Es gibt Berichte über Frühgeburten und die Geburt von Kindern mit niedrigem Körpergewicht, wenn Imuran von Frauen während der Schwangerschaft angewendet wird, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden. Es gibt auch Berichte über Fälle von Spontanaborten nach Behandlung mit Imuran von Mutter oder Vater.

Es wurde eine signifikante transplazentare und transamniotische Übertragung von Azathioprin und seinen Metaboliten von der Mutter auf den Fötus nachgewiesen.

Leukopenie und Thrombozytopenie wurden bei einer Reihe von Säuglingen beobachtet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Azathioprin behandelt wurden. Daher sollte der Überwachung des Blutzustands bei Frauen während der Schwangerschaft äußerste Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nach Möglichkeit vermieden werden. sti. Das Medikament kann den Fötus schädigen. Das Medikament sollte nicht bei schwangeren Patienten mit rheumatoider Arthritis angewendet werden. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie vor den möglichen Risiken für den Fötus gewarnt werden.

Bei Frauen, die während der Behandlung mit Azathioprin stillen, wird 6-Mercaptopurin in der Muttermilch gefunden. Es wird empfohlen, dass Mütter, die Azathioprin einnehmen, nicht stillen.

Fruchtbarkeit

Die Genesung von chronischer Niereninsuffizienz nach einer Nierentransplantation und der Anwendung von Imuran ging mit einer Steigerung der Fertilität bei Frauen und Männern einher.

Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen anderer Mechanismen zu beeinflussen

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit und andere Mechanismen vor und können nicht auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen sein.

Dosierung und Anwendung

Allgemeine Bemerkung

Imuran Tabletten müssen mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach einer Mahlzeit (einschließlich Milch) eingenommen werden (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik: Resorption“).

Anwendung bei Erwachsenen

Dosen für die Transplantation

Abhängig vom Regime der Immunsuppression am ersten Tag kann eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag in 2-3 aufgeteilten Dosen angewendet werden. Die Erhaltungsdosis beträgt 1-4 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sollte abhängig von der Dosis eingestellt werden klinischer Status und hämatologische Verträglichkeit.

Forschungsdaten deuten darauf hin, dass die Imuran-Therapie aufgrund des Risikos einer Transplantatabstoßung auch bei niedrigen Dosen unbegrenzt fortgesetzt werden sollte.

Dosen zur Behandlung von Multipler Sklerose

Die empfohlene Dosis für die Behandlung von schubförmiger intermittierender Multipler Sklerose beträgt 2-3 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf 2-3 Einzeldosen. Es kann mehr als ein Jahr dauern, bis die Behandlung wirksam ist. Nach zweijähriger Behandlung kann eine Kontrolle des Krankheitsverlaufs erreicht werden.

Dosen für andere Krankheiten

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sollte innerhalb dieser Grenzen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen (das innerhalb von Wochen oder Monaten nach der Behandlung eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Wenn eine therapeutische Wirkung auftritt, wird die Erhaltungsdosis auf ein Niveau reduziert, bei dem diese therapeutische Wirkung aufrechterhalten wird. In Ermangelung einer therapeutischen Wirkung nach 3-monatiger Behandlung sollte die Zweckmäßigkeit der Verschreibung von Imuran überdacht werden.

Die Erhaltungsdosis kann von weniger als 1 mg/kg Körpergewicht bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag reichen, abhängig vom klinischen Zustand und dem individuellen Ansprechen des Patienten, einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit.

Kinder

Zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen bei Kindern während einer Transplantation sind die Art der Verabreichung und die Dosierung die gleichen wie bei Erwachsenen.

Kinder mit Exzess Körpergewicht

Übergewichtige Kinder benötigen möglicherweise höhere verträgliche Dosen, daher sollte ihr Ansprechen auf eine solche Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen. Übergewichtige Kinder“).

Anwendung bei älteren Patienten

Die Erfahrung mit der Anwendung von Imuran bei älteren Patienten ist begrenzt. Obwohl die verfügbaren Daten darauf hindeuten, dass sich das Auftreten von Nebenwirkungen bei älteren Patienten, die Imuran erhalten, nicht von dem bei anderen Patienten unterscheidet, wird empfohlen, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und die Dosis im Falle einer Insuffizienz zu reduzieren (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosis: Anwendung Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz).

Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz ist es notwendig, die Dosis zu reduzieren und unter akzeptablen Dosen zu halten (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Kombinierte Behandlung

Während der Einnahme von Xanthinoxidase-Hemmern wie Allopurinol und Azathioprin sollten nur 25% der üblichen Dosis eingenommen werden, da Allopurinol die Abbaurate von Azathioprin verringert (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Patienten mit Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)-Mangel

Patienten mit teilweisem oder vollständigem erblichen Mangel TPMT-Patienten haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Azathioprin-Toxizität bei normalen Dosen und benötigen im Allgemeinen eine deutliche Dosisreduktion. Die optimale Anfangsdosis für Patienten mit homozygotem Mangel wurde nicht bestimmt (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“ und Abschnitt „Pharmakokinetik“).

Die meisten Patienten mit heterozygotem TPMT-Mangel können die empfohlenen Dosen von Azathioprin vertragen, bei einigen kann jedoch eine Dosisreduktion erforderlich sein. Für TPMT gibt es genotypische und phänotypische Tests (siehe Abschnitt „Besonderheiten der Anwendung“ und Abschnitt „Pharmakokinetik“).

Kinder

Das Medikament kann zur Behandlung von Kindern verwendet werden, mit Ausnahme der Behandlung von Multipler Sklerose, bei der die Anwendung von Imuran bei Kindern nicht empfohlen wird.

Überdosis

Symptome.

Unerklärliche Infektionen, Halsgeschwüre, Blutergüsse und Blutungen sind die Hauptsymptome einer Imuran-Überdosierung und sind das Ergebnis einer Knochenmarksuppression, deren Maximum nach 9-14 Tagen auftritt. Diese Symptome sind eher charakteristisch für eine chronische Überdosierung als für eine akute. Es gibt Berichte über einen Patienten, der eine Einzeldosis von 7,5 g Azathioprin einnahm, was sofort zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führte, gefolgt von der Entwicklung einer mittelschweren Leukopenie und einer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Genesung war nicht von Komplikationen begleitet.

Behandlung.

Da es kein spezifisches Gegenmittel gibt, ist Vorsicht geboten das Blutbild überwachen und allgemeine unterstützende Maßnahmen durchführen. Aktive Maßnahmen (z. B. Aktivkohle) sind bei einer Azathioprin-Überdosierung möglicherweise nicht wirksam, wenn sie nicht innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme eingenommen werden.

Die Erhaltungstherapie wird entsprechend dem klinischen Zustand und in Übereinstimmung mit den nationalen Empfehlungen zur Behandlung von Vergiftungen durchgeführt.

Der therapeutische Wert der Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis Imuran eingenommen haben, ist nicht bekannt, obwohl Azathioprin teilweise dialysiert wird.

Nebenwirkungen

Je nach Häufigkeit des Auftretens werden die Nebenwirkungen wie folgt eingeteilt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), selten Imuran preis (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).

Infektiöse und invasive Komplikationen

Sehr häufig: Virus-, Pilz- und Bakterieninfektionen bei Transplantationspatienten, die mit Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.

Gelegentlich: Virus-, Pilz- und Bakterieninfektionen bei anderen Patienten.

Bei Patienten, die mit Imuran allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere Kortikosteroiden, behandelt werden, erhöht sich die Empfindlichkeit gegenüber Virus-, Pilz- und Bakterieninfektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen, die durch Varicella-Viren, Herpes zoster und andere Infektionserreger verursacht werden (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“ ).

Sehr selten berichtet Nach Anwendung von Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie im Zusammenhang mit dem JC (John Cunningham)-Virus aufgetreten (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Gutartige und bösartige Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Selten: Neubildungen, einschließlich Non-Hodgkin-Lymphome, Hautkrebs (Melanom und andere Typen), Sarkome (Kaposi und andere Typen), Gebärmutterhalskrebs, akute myeloische Leukämie und Myelodysplasie (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Das Risiko für Non-Hodgkin-Lymphom und andere maligne Erkrankungen, vorwiegend Hautkrebs (Melanom und andere Typen), Sarkom (Kaposi und andere Typen) und Gebärmutterhalskrebs, ist bei Patienten, die mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt werden, insbesondere bei Transplantationspatienten, erhöht. Daher sollte die Imuran kaufen Therapie mit Imuran mit der niedrigsten wirksamen Dosis fortgesetzt werden. Das erhöhte Risiko, ein Non-Hodgkin-Lymphom zu entwickeln, bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden, im Vergleich zur allgemeinen Patientengruppe, ist höchstwahrscheinlich mit der Krankheit selbst verbunden. Es gibt vereinzelte Berichte über Fälle von akuter myeloischer Leukämie und Myelodysplasie (manchmal verbunden mit Chromosomenaberrationen).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Knochenmarkdepression, Leukopenie.

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Selten Agranulozytose, Panzytopenie, aplastisch schwere Anämie, megaloblastische Anämie, erythroide Hypoplasie.

Die Anwendung von Imuran kann mit einer dosisabhängigen und im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression einhergehen, die sich am häufigsten als Leukopenie, manchmal als Anämie und Thrombozytopenie, selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie manifestiert. Dies gilt insbesondere für Patienten, die zu Myelotoxizität neigen, beispielsweise für solche Patienten, die einen Mangel an Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), Nieren- oder Leberinsuffizienz haben. Dies gilt auch für Patienten, bei denen die Dosis von Imuran während der Verschreibung von Allopurinol nicht reduziert wurde.

Während der Therapie mit Imuran wurde eine reversible dosisabhängige Zunahme des Erythrozytenvolumens und des darin enthaltenen Hämoglobingehalts festgestellt. Megaloblastäre Knochenmarksveränderungen wurden ebenfalls beobachtet, aber schwere megaloblastische Anämie und erythroide Hypoplasie sind selten.

Das Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Eine Reihe verschiedener klinischer Syndrome, die Manifestationen einer Überempfindlichkeit sind, sind regelmäßig nach der Anwendung von Imuran aufgetreten. Zu den klinischen Symptomen gehörten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung und Cholestase (siehe gastrointestinale Reaktionen).

Im In vielen Fällen traten die Nebenwirkungen erneut auf, wenn Imuran erneut verabreicht wurde.

In den meisten Fällen führt das sofortige Absetzen des Medikaments und die Ernennung, falls erforderlich, zur Erhaltungstherapie zur Genesung.

Bei anderen erheblichen pathologischen Veränderungen im Körper gab es vereinzelt Todesfälle.

Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie mit Imuran individuell sorgfältig abgewogen werden.

Lunge und Brust

Sehr selten: reversible Pneumonitis.

Verdauungstrakt

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Sehr selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantationspatienten, schwerer Durchfall bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.

Bei manchen Patienten kann es nach der ersten Imuran-Dosis zu Übelkeit kommen, was durch die Einnahme der Tabletten nach den Mahlzeiten vermieden werden kann.

Schwerwiegende Komplikationen wie Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Organtransplantationspatienten unter immunsuppressiver Therapie beschrieben. Unter Imuran Imuran Deutschland wurde bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen schwerer Durchfall beobachtet, der bei wiederholter Verabreichung von Imuran wieder auftrat. Die Möglichkeit einer dosisabhängigen Symptomverschlimmerung sollte bei der Behandlung solcher Patienten berücksichtigt werden.

Fälle von Pankreatitis wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten berichtet, insbesondere bei Patienten nach einer Transplantation. nieren und Patienten mit Darmentzündungen. Es ist schwierig, die Beziehung zwischen Pankreatitis und der Ernennung eines bestimmten Arzneimittels genau festzustellen, obwohl in einigen Fällen die Symptome wiederhergestellt wurden, als Imuran erneut verschrieben wurde.

Hepatobiliäres System

Selten: Cholestase und eingeschränkte Leberfunktion.

Selten: lebensbedrohliche Leberschädigung. Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Imuran wurden manchmal Fälle von Cholestase und Leberfunktionsstörungen berichtet, die sich nach Absetzen des Arzneimittels normalerweise wieder normalisierten. Dies kann auf Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sein (siehe Reaktionen des Immunsystems).

Sehr selten können lebensbedrohliche Leberschäden bei chronischer Anwendung von Azathioprin auftreten, insbesondere bei Patienten nach einer Organtransplantation. Histologische Befunde umfassen eine sinusoidale Vergrößerung, hepatische Purpura, einen venookklusiven Zustand und eine noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Besserung histologischer Erscheinungen und Lebersymptome.

Hepatotoxizität kann sich durch einen Anstieg der Werte von alkalischer Phosphatase, Bilirubin und Serumtransaminasen äußern.

Haut und Unterhautgewebe

Selten: Alopezie

Es wurde bei einigen Patienten beobachtet, die Azathioprin und andere immunsuppressive Therapien erhielten. In vielen Fällen löste sich dieser Zustand trotz fortgesetzter Therapie von selbst auf. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung von Azathioprin und Alopezie wurde nicht hergestellt. .

Andere Nebenwirkungen wie: Kopfschmerzen, Arrhythmie, Läsionen im Mund und an den Lippen, Meningitis, Parästhesien, Verschlechterung der Myasthenia gravis, Verschlechterung der Dermatomyositis, Geschmacks- und Geruchsveränderungen.

Verfallsdatum

5 Jahre.

Lagerbedingungen

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C in der Originalverpackung außerhalb der Reichweite von Kindern lagern.

Paket

25 Tabletten in einer Blisterpackung. 4 Blisterpackungen in einer Pappschachtel.

Urlaubskategorie

Auf Rezept.

Hersteller

Exella GmbH.

Anschrift des Herstellers und Anschrift der Niederlassung

Nürnbergstr. 12 90573 Feucht, Deutschland.